研究背景:颅内动脉瘤(intracranial aneurysm,IA)是严重危害人类健康的重大脑血管疾病之一。目前IA的发病机制尚不明确,但大量研究表明血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)发生表型转化是IA机制中的重要环节。受体酪氨酸激酶Axl在调节血管平滑肌存活以及凋亡等过程中发挥了重要作用,但在IA中的作用还未见报道。我们前期的工作中发现可溶性Axl(sAxl)在破裂IA患者的脑脊液和血浆中特异性升高,提示sAxl的升高可能与IA的破裂相关。因此,本研究旨在探讨Axl对VSMC表型转化的调控机制,并明确在IA发病机制中的作用。研究方法:首先,我们用Elisa检测了 IA病人血浆中的sAxl水平,并结合临床资料进行了风险因素分析;同时检测了在IA病人血管组织和外周血单核细胞中(PBMC)中Axl的表达水平。然后通过构建肾动脉及颈动脉结扎诱发高血压结合基底池定位注射弹性蛋白酶的IA小鼠模型,用Elisa检测IA造模不同时期以及不同IA分级的小鼠血浆中sAxl的水平,分别用QT-PCR和Western blot分析小鼠IA组织中AxlmRNA和蛋白表达水平,并比较了 VSMC表型转化相关基因的表达变化;最后我们在原代培养的小鼠VSMC中进一步研究了 Axl在血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)诱导的VSMC表型转化中的作用以及相关的信号通路。研究结果:我们发现,在破裂IA患者血浆中,sAxl的含量明显高于未破裂IA患者(p<0.001),并且发现高血压、年龄以及位置是IA破裂的独立风险因素;在PBMC中,破裂IA患者的Axl的蛋白表达水平显著增加;相比于正常人血管组织,未破裂病人IA组织中Axl表达升高,而在破裂的IA组织中却与正常组织无明显差异。在诱导小鼠IA的过程中,小鼠外周血中sAxl含量随着造模时间以及IA等级有升高趋势,并在造模后期以及破裂IA中显著升高(p<0.05),与人外周血中结果一致;小鼠IA组织中Axl以及VSMC表型转化相关基因的mRNA表达水平增高。不同浓度Ang Ⅱ刺激原代培养的VSMC,发现10-7 M的Ang Ⅱ处理VSMC 24小时可较好诱导VSMC发生表型转化,并且增殖及迁移能力显著增强,此时Axl以及下游调控蛋白PI3K蛋白表达升高并且Akt的磷酸化水平升高,加入R428(Axl特异性抑制剂)之后,显著降低PI3K的蛋白水平以及Akt的磷酸化水平,VSMC增殖及迁移能力被抑制,同时抑制VSMC从收缩型向合成型转化。结论:外周血中sAxl的增高与IA破裂显著相关。病理条件下,Axl表达水平增加,并激活PI3K/Akt信号通路促进VSMC发生表型转化,从而在IA中发挥重要作用。Axl可能是抑制IA发生和进展的潜在药物靶点。