靶向癌细胞独有的生化特征是研发高效和高选择性抗癌试剂的重要策略。相比于正常细胞,癌细胞需要更高水平的活性氧（ROS）和能量代谢来维持它的恶性表型。线粒体是ROS产生的主要源泉和细胞的“动力工厂”,并且癌细胞的众多恶性表型与其线粒体功能紊乱相关（包括ATP合成改变（糖酵解）、ROS不正常升高和膜电势升高等）。这些特征导致癌细胞更加容易受损于ROS的进一步生成（促氧化剂）。因此设计促氧化抗癌试剂,特别是线粒体靶向的促氧化抗癌试剂具有重要的前景。姜黄素（curcumin,Cur）是从姜科植物根茎中提取的多酚类化合物,它能凭借其Michael受体单元与蛋白的亲核中心发生共价作用,调控信号通路实施抗癌活性,但是它在生理条件下的不稳定性和低的生物利用度极大限制其在临床上的运用。因此,本论文基于改善稳定性、亲电性和线粒体靶向性策略设计姜黄素导向的抗癌试剂。主要研究内容如下:（1）从提高Cur的稳定性角度,设计了活泼亚甲基偕二甲基化分子Cur-1;并在其苯环上进一步引入线粒体靶向基团―三苯基膦盐,获得化合物Mito Cur-1。发现:该分子具有比母体分子显著更高的诱导人肝癌细胞Hep G2死亡活性,但对人正常肝细胞L02毒性较小（其IC50值在Hep G2和L02细胞中分别为1.5和9.7μM）。机制研究表明:Mito Cur-1因富集在癌细胞的线粒体内从而有效地靶向了癌细胞的能量代谢（抑制线粒体氧化磷酸化以及糖酵解和胞内ATP的合成）,以Michael受体依赖的方式诱导胞内ROS（过氧化氢H2O2和超氧自由基负离子O2-·）生成、进而以ROS依赖方式诱导细胞G0/G1阻滞和线粒体途径的凋亡。此外,一致于其选择性细胞毒性结果,该分子在L02细胞中对上述途径干预较弱。该工作提供了一个基于天然产物设计线粒体靶向的促氧化抗癌试剂的案例。（2）激活Keap1-Nrf2/ARE信号通路是细胞抵御氧化应激的重要机制和发展癌预防试剂的有效策略。我们从提高稳定性的角度设计了一系列偕二甲基化姜黄素类似物,试图发现比母体分子更加有效的Nrf2激活剂;在此基础上,基于亲电前体策略,引入邻苯二酚结构单元,设计了Cur-3。我们发现:不仅偕二甲基而且邻苯二酚基团均能提高母体分子的稳定性。以叔丁基氢过氧化物诱导Hep G2细胞氧化性死亡为模型,发现Cur-3呈现出最优的细胞保护效果。机理研究表明:该分子凭借其Michael受体和邻苯二酚单元,激活Keap1-Nrf2/ARE信号通路,最终实现细胞保护作用。此外,我们也揭示了:Cur-3凭借邻苯二酚单元作为亲电前体,能与胞内铜和铁离子构建促氧化体系,生成相应的邻醌亲电体,贡献Nrf2的激活和细胞保护。该工作提供了一个基于稳定性提高和亲电前体策略设计姜黄素导向的Nrf2激活剂的案例。（3）选择上章分子,我们发现:偕二甲基化分子Cur-1凭借着Michael受体单元,激活Cdc25c-cyclin B1/CDK1信号通路和抑制微管蛋白的聚合,从而介导人结肠癌细胞（SW620）G2/M期阻滞。有趣的是,尽管该分子诱导胞内ROS的产生,但不是细胞周期阻滞原因而是结果。（4）基于稳定性和亲电性修饰策略,我们设计了一系列吡啶环取代亚甲基的Cur类似物。在此基础上,我们进一步引入吸电子的三氟甲基,因为它能有效改善药物的亲脂性和代谢稳定性。发现:化合物B1具有比母体分子更好的稳定性、亲电性和亲脂性以及诱导人肺癌细胞A549死亡活性。该分子,凭借着其Michael受体单元作为促氧化剂,诱导胞内ROS产生,并以ROS依赖方式诱导线粒体途径凋亡和细胞自噬。（5）我们设计了一系列Cur的Knoevenagel缩合物,发现一个重要的先导分子Cur-k9,它作为Michael受体型促氧化剂诱导胞内ROS生成,进而诱导A549细胞死亡。