脂质微球作为脂溶性药物的靶向给药载体已得到了广泛的关注，特别是作为抗癌药物、麻醉药物及抗炎药物载体。由于药物包裹于油相或乳化剂层中，可以避免与血管内壁直接接触，从而降低药物在注射部位所产生的刺激性及由此而引发的全身毒性，更显示其优势。去甲基斑蝥素（Norcantharidin，NCTD）为由我国首先合成的抗肿瘤药物，临床上主要应用于肝癌的治疗，具有药理活性明确、药效良好等特点。由于NCTD在水中溶解度较小，在临床上主要以其钠盐的注射液应用，但pH较高（约9.0），使用时因高pH值和NCTD本身的强大腐蚀性而产生较大的刺激性，限制了临床上的应用。本实验将NCTD制备成注射用脂质微球（Lipid microsphere，LM），将油相及由乳化剂组成的油水界面膜作为主要目标载药部位，通过各种处方及工艺因素的筛选，将药物的包裹率提高至80％以上，以充分发挥脂质微球的剂型优势，降低NCTD临床使用的刺激性、增效减毒。同时，本实验以NCTD注射液作为参比制剂，对NCTD脂质微球的大鼠体内药代动力学特征进行了考察，并进行了本制剂体外及动物体内安全性实验。建立了NCTD的HPLC—离子交换色谱分析方法，采用阴离子交换色谱柱分离样品，灵敏度较高，空白辅料、表面活性剂等辅料无干扰，适用于NCTD脂质微球的质量控制；其次对NCTD的溶解性能进行了考察，NCTD在pH1.0、pH5.6、pH8.0、pH10.0及蒸馏水中的溶解度分别为3.15、5.59、8.90、29.33、6.72mg·mL^-1，且表观油／水分配系数随水相pH值降低而增加。由于NCTD在油中及水中的溶解度均较低，且相对亲水性稍强，因此在处方因素及制备工艺的研究中，在确保NCTD脂质微球稳定性的基本前提下，将提高脂质微球载药量及提高药物在油相／乳化剂层的包裹率作为筛选处方及制备工艺的主要评价指标。在此过程中，优化出了NCTD加入方法、高压均质温度、压力及次数，卵磷脂的不同加入方法对脂质微球粒径及稳定性的影响，优化了乳化剂中卵磷脂与F68的比例、油酸钠的用量，并考察了pH值对脂质微球的影响。结果表明，乳化剂用量及卵磷脂与F68的比例等是影响脂质微球稳定性的主要因素，单独使用卵磷脂作为乳化剂的处方经高压灭菌后液面出现油滴，但卵磷脂用量低于0.6％时，制剂不稳定，以卵磷脂—F68（0.6∶0.6）作为乳化剂，总量为1.2％时脂质微球稳定性较好且粒度分布均匀（约200 nm）；油相中MCT的比例、pH值等是影响药物包裹率的主要因素，增加油相中MCT比例或降低制剂的pH值，均可提高药物在油相、油水界面膜中的分布，当pH值为7.0，MCT—LCT（7.5∶2.5）时，药物总包裹率可达80％以上，而单纯使用MCT作为油相时制剂不稳定。确定了NCTD脂质微球的最终处方及制备工艺为：油相组成为注射用大豆油—MCT（2.5∶7.5），乳化剂总量为1.2％（卵磷脂：F68=1∶1），油酸钠为0.03％；均质前调节pH值至7.0，高压均质的温度为40℃，压力为800 bar，6～10次，灌封氮气，121℃灭菌15 min。以上方法所制得三批脂质微球平均粒径约为195.2 nm，NCTD在油相及乳化剂层的总分布量为84.6％。与稀释剂混合后考察粒径经时变化的结果显示，本品以生理盐水稀释后油滴出现聚结现象，粒径、ζ-电位及药物包裹率经时变化较大；以葡萄糖注射液稀释样品的粒径、ζ-电位值变化较小，以5倍量稀释时制剂在2 h内的包裹率可保持在80％以上。因此建议临床使用葡萄糖注射液为稀释剂，稀释倍数为5，2 h内使用时安全的。稳定试验研究表明本品在25±2℃及6±2℃条件下放置6个月物理化学性质几乎没有改变。建立了HPLC-MS系统测定大鼠血浆中NCTD的测定方法，NCTD脂质微球和普通的注射液的大鼠体内药时过程均符合双隔室模型，非隔室模型分析结果表明，受试制剂药时曲线下面积（AUC）为125.30±18.46μg·mL^-1·h，为参比制剂的100.34％，两制剂药时曲线形状相同，各药动学参数无显著性差异。安全性试验表明，NCTD乳剂静脉给药的LD₅₀值为18.6mg／kg，大于NCTD注射液的16.1mg／kg，说明改变剂型后NCTD毒性降低，可能减轻临床应用时的毒副反应。NCTD脂质微球体外不引起溶血，兔耳缘静脉刺激性实验表明本品无血管刺激性。大鼠舐足实验结果显示，大鼠右后足注射NCTD脂质微球及参比制剂注射液后15 min内平均舐足次数存在显著性差异，分别为8.7次及18.2次，表明将NCTD制备成脂质微球后，注射部位局部刺激性较注射液可降低50％以上。