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背景:氯吡格雷（clopidogrel,CLP）是一种口服的抗血小板药物。目前,CLP是预防急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）或经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention,PCI）植入支架患者血栓形成的主要药物之一。已有的临床报道显示,急性心肌梗死患者被联合给予CLP和吗啡时,CLP的抗血小板作用减弱,但一般认为这是由于吗啡抑制胃肠道蠕动而影响了CLP的肠道吸收所致。目的:检测CLP合用吗啡或CLP单独使用时,CLP在小鼠体内的药物代谢动力学的改变,以及不同剂量的吗啡对CLP在小鼠体内抗血小板作用的影响的差异,探讨吗啡对CLP代谢过程和抗血小板作用的影响及其可能机制。方法:（1）雄性C57BL/6小鼠皮下注射不同剂量吗啡（0、2.5、5、10 mg/kg）后,灌胃给予单剂量CLP（10 mg/kg）分别于0.083、0.25、0.5、0.75、1.25、2、3、5、8、12、24、36、48 h收集血样,采用超高效液相色谱-质谱联用（ultra performance liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry,LC-MS/MS）法检测CLP及其各主要代谢产物的血浓度,并计算其相应的药代动力学参数。（2）雄性C57BL/6小鼠皮下注射单剂量吗啡（5 mg/kg）后,灌胃给予单剂量CLP（10 mg/kg）分别于1、1.5、2 h后采集血样,以10μM腺苷二磷酸（adenosine diphosphate,ADP）为血小板聚集诱导剂,采用全血电阻法检测血小板聚集率,并据此计算CLP对血小板聚集的抑制率。（3）雄性C57BL/6小鼠皮下注射不同剂量吗啡（0、2.5、5、10 mg/kg）后,灌胃给予单剂量CLP（10 mg/kg）于1h后采集血样,以10μM ADP为血小板聚集诱导剂,采用全血电阻法检测血小板聚集率,并据此计算CLP对血小板聚集的抑制率。（4）选用人肝微粒体（human liver microsome,HLM）和7种人重组rUGT（recombinant uridine diphosphate glucuronosyltransferase,rUGT）亚型,以胸苷叠氮、吉非贝齐、丙泊酚、氟康唑分别鉴定HLM中参与氯吡格雷羧酸代谢物（clopidogrel carboxylate,CLP-C）葡萄糖醛酸化的主要同工酶亚型及其贡献率。结果:（1）与单独使用CLP组相比,预先给予2.5、5、10 mg/kg吗啡后,CLP的血浆药物浓度-时间曲线下面积（area under the plasma drug concentration-time cure,AUC）分别减少了57.9%、35.8%和44.3%;峰值浓度(maximum plasma drug concentration,Cmax)降低了73.5%、64.4%和72.7%;而Tmax仅在联合给予5 mg/kg吗啡时延迟了333.7%,在其他剂量组间无显著变化,其血浆清除率（clearance,CL）在联合给予2.5 mg/kg吗啡时加快了124.4%。相应地,CLP活性代谢产物（clopidogrel active metabolite derivative,CAMD）的Cmax均显著下降了32.7%、60.8%和65.4%。氯吡格雷葡萄糖醛酸结合物（clopidogrel acyl glucuronide,CLP-G）的AUC分别增加了44.3%、43.3%和48.8%。（2）和对照组相比,合用单剂量吗啡可显著地抑制CLP的抗血小板作用（同血小板聚集率由80.7%下降至54.0%）,但无显著时间依赖性。（3）在给予3个不同剂量的吗啡后,CLP抗血小板作用分别降低了25.3%、35.2%和51.9%,低剂量和中剂量之间的抗血小板作用无显著差异,但低剂量和高剂量之间具有显著差异。（4）7种UGT中,UGT2B7是参与CLP-C葡萄糖糖醛酸的主要UGT亚型,其相对贡献率为58.6%。UGT1A9贡献率少（约为3%）,其他亚型贡献小。结论:CLP与吗啡合用后,CLP的系统生物利用度显著降低,其活性代谢产物CAMD的生成显著降低,而其葡萄糖醛酸结合物CLP-G的生成显著增加。两药合用后,CLP的抗血小板作用显著降低。