【摘 要】
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癌症是当今世界危及人类生命的重大疾病。大量研究显示,c-Met被过度激活,有可能会启动正常细胞向肿瘤细胞转化,并进一步带动其侵袭、转移、扩散等后续事件的发生。因此抑制c-Met信号成为癌症治疗的重要策略,而寻找新型、高效的c-Met激酶抑制剂已成为医药界研究的热点。本课题对文献报道的TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂进行归纳总结的基础上,以Altiratinib、Foretinib为先导化合物,保留
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癌症是当今世界危及人类生命的重大疾病。大量研究显示,c-Met被过度激活,有可能会启动正常细胞向肿瘤细胞转化,并进一步带动其侵袭、转移、扩散等后续事件的发生。因此抑制c-Met信号成为癌症治疗的重要策略,而寻找新型、高效的c-Met激酶抑制剂已成为医药界研究的热点。本课题对文献报道的TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂进行归纳总结的基础上,以Altiratinib、Foretinib为先导化合物,保留4-苯氧基吡啶母核。运用经典的电子等排原理和骨架跃迁,将具有刚性结构的3-哒嗪酮、4-哒嗪酮和1,2,4-三嗪酮引入至Linker部分,并在末端苯环（R1）引入不同取代基,设计并合成了三类（23个化合物）未经文献报道的c-Met激酶抑制剂,目标化合物的结构经IR,MS,1H NMR和13C NMR得到确证。MTS法激酶测试结果表明:目标化合物（GYL-1～GYL-23）对c-Met激酶中等至较高的抑制活性(IC50=0.016～3.54μM)。代表化合物GYL-8(IC50=0.044μM)、GYL-9(IC50=0.057μM)、GYL-15(IC50=0.016μM)和GYL-16(IC50=0.031μM)。MTT比色法测试目标化合物对A549细胞株、HT-29细胞株和H460细胞株的抗肿瘤增殖活性结果表明:目标化合物对所测试的3个细胞系的肿瘤细胞均具有中等至强的细胞毒性。其中GYL-9(HT-29:IC50=0.63μM)和GYL-15(HT-29:IC50=0.56μM;H460:IC50=0.72μM)的活性优于阳性对照药Foretinib。软琼脂克隆实验结果表明:A549和HT-29细胞对目标化合物GYL-15具有药物敏感性。以优选目标化合物GYL-15进行抗肿瘤机制研究。AO/EB染色结果表明:GYL-15呈浓度依赖性诱导A549细胞株和HT-29细胞株的细胞凋亡;流式细胞术Annexin V-FITC和PI双标记检测结果表明:GYL-15对A549细胞株和HT-29细胞株的凋亡诱导作用呈浓度依赖性;划痕实验结果表明:目标化合物GYL-15在两种浓度下均能显著抑制A549细胞的迁移。通过MTS激酶检测及MTT细胞检测结果,初步总结目标化合物的构效关系:（1）Linker部分为1,2,4-三嗪酮的目标化合物显示出较好的生物活性;（2）末端苯环上带有单吸电子基团（F或Cl）的化合物通常比带有双吸电子基团或供电子基团的化合物更具活性;（3）苯环4-位具有取代基的化合物的生物活性优于其他位置。GYL-15与c-Met受体蛋白（PDB ID code:3LQ8）对接结果表明:GYL-15中吡啶环N原子、酰胺片段的NH及羰基O原子分别与c-Met蛋白的三个氨基酸残基（Met1160、Asp1222和Lys1110）形成三个氢键作用。同时,吡啶环、吡啶4位上的苯环和三嗪1位上的苯环分别与Tyr1159、Phe1223和Phe1134形成三个π-π相互作用。通过本课题研究,对c-Met抑制剂的设计合成提供了新的思路,同时对TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂进一步的研究奠定了基础。
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