双嘧达莫缩合反应的工艺优化

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双嘧达莫(Dipyridamole)又名潘生丁,是一种扩张冠脉及抗血栓形成的药物。用于治疗冠心病,抗心肌缺血,减少血栓栓塞的形成。但是目前双嘧达莫生产工艺复杂,且存在安全和环境保护等问题,导致该药的生产能力远满足不了市场的需求。因此,优化双嘧达莫生产工艺,解决工业生产过程中存在的安全及环保等问题,降低药物生产成本,提高产品竞争力,具有重大的社会和经济效益。双嘧达莫合成路线中,其关键步骤由中间体2,6-二氯-4,8-二哌啶-嘧啶[5,4-d]并嘧啶与二乙醇胺的缩合反应过程复杂。该反应产生多个与主产物双嘧达莫结构、性质相类似的杂质,直接影响到收率和产品的质量。本文对双嘧达莫合成路线中的缩合反应进行了研究,探究了缩合反应过程中反应物浓度及产物浓度随反应时间的变化规律。对双嘧达莫缩合反应动力学进行了研究,反应动力学研究表明,该反应服从二级不可逆反应动力学模型,由阿伦尼乌斯方程计算出该反应的活化能、指前因子等有关动力学参数。得到了在实验范围内反应收率随反应时间、反应温度变化的动力学方程。从动力学的角度解释了双嘧达莫缩合反应涉及的机理问题,为缩合反应工艺优化提供了理论指导。通过对双嘧达莫有关杂质的结构分析,对缩合反应过程产生的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D的标准品进行了合成。通过高效液相色谱对有关杂质纯度进行了检测,利用液相色谱外标法对缩合反应过程中的杂质进行了定量研究分析。根据芳基亲核取代反应(SN2Ar)机理的特点,设计实验探究了缩合反应过程中杂质的产生机理。以缩合反应动力学为指导,对双嘧达莫缩合反应工艺进行了优化。探究了反应温度、反应时间以及碳酸钠用量对缩合反应过程中杂质生成水平的影响,得到了双嘧达莫缩合反应的最佳工艺条件。即2,6-二氯-4,8-二哌啶-嘧啶[5,4-d]并嘧啶、二乙醇胺、碳酸钠投料摩尔比为1:8:1.2,反应温度为155-160℃,反应时间为8小时。通过对甲苯磺酸成盐、游离等操作对双嘧达莫粗品进行了提纯,探究了粗品精制过程中反应温度、反应时间以及游离过程中p H对杂质分离的影响。采用甲苯-乙醇/水体系对双嘧达莫精制工艺进行了优化,获得了最佳的双嘧达莫粗品精制工艺条件,最终产品纯度高达99.9%,达到了双嘧达莫原料药纯度要求。本文通过对双嘧达莫缩合反应动力学的研究及对缩合反应工艺条件的优化,提高了缩合反应收率及双嘧达莫产品纯度,简化了双嘧达莫生产工艺流程,降低了生产过程中三废的排放。对提高产品生产能力,保证市场产品需求及稳定产品工艺生产,具有重要的经济和社会价值。
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