目的:通过体内外实验以及蛋白质组学和网络药理学分析,对镇痛药物氟吡汀的肝毒性及损伤机制进行研究。方法:（1）体内实验选取昆明小鼠作为实验对象,氟吡汀按照20 mg/kg/d剂量灌胃重复给药28天、1000mg/kg/d剂量灌胃给药3天,分别制备慢性和急性两种给药方式的肝损伤模型,观察动物症状,测定肝脏指数、生化指标,肝药酶CYP450主要亚型及肝脏组织病理学变化,对乙酰氨基酚作阳性对照,同类化合物（QO-83）进行比较,判断肝损伤程度。（2）体外实验选取人正常肝细胞L02细胞作为研究对象,采用MTT法测定氟吡汀对细胞生长活力、生化指标（AST、ALT）、氧化损伤指标（MDA、SOD、GSH）的影响,以及肝药酶CYP450主要亚型的影响,并与对乙酰氨基酚及同类药物进行比较,判断可能的损伤机制。（3）用氟吡汀大剂量梯度给药18天造肝损伤模型小鼠,提取肝脏蛋白经反向液质联用技术RPLC-MS进行差异蛋白筛选,并进行GO富集分析和KEGG通路分析,用Lable-free蛋白质组学分析方法,分析氟吡汀致小鼠肝损伤前后信号分子变化,选取典型差异蛋白,再通过Western blot方法加以验证。（4）利用网络药理学筛选氟吡汀对人肝损伤的靶点,通过网络拓扑分析靶点蛋白相互作用,进行GO富集、KEGG通路分析,选取与药物结合能最低的靶蛋白,再经计算机模拟分子对接进一步验证筛选结果。结果:（1）氟吡汀重复给药28天:肝脏指数均明显升高,血清中ALT和AST水平明显升高,CYP2E1表达减少、CYP1A2表达增加,与对乙酰氨基酚出现类似的肝损伤,组织病理变化较对乙酰氨基酚轻,与氟吡汀作用靶点相同的QO-83化合未见上述改变。急性大剂量给药3天:氟吡汀组和对乙酰氨基酚组均出现个别死亡,氟吡汀组生化指标TBIL明显升高,对乙酰氨基酚组ALT、AST、TBIL、LDL-C指标显著升高,肝脏组织病理学均发生严重损伤。氟吡汀组和对乙酰氨基酚组小鼠肝组织的CYP3A4、CYP2D6及CYP2E1蛋白表达均明显抑制。氟吡汀组的CYP1A2表达显著升高,而对乙酰氨基酚组明显降低。QO-83主要影响CYP2E1,CYP3A2蛋白表达,其它指标未见明显变化。（2）细胞学实验:30μM氟吡汀从24小时开始就明显抑制L02细胞活力,ALT、AST、MDA明显升高,SOD、GSH显著下降。100μM QO-83可升高ALT,降低GSH的水平。三种药物对L02细胞内蛋白酶水平没有明显影响。由此,可推测氟吡汀与对乙酰氨基酚,氧化损化可能是导致药物性肝毒性的一个重要原因。（3）Lable-free非定量蛋白组学研究结果显示,氟吡汀长期梯度给药导致肝脏组织中共有37种蛋白发生明显差异,其中上调蛋白10个,下降蛋白27个。GO功能分析结果显示在氟吡汀导致小鼠肝损伤过程中主要影响了肝组织的生物代谢,包括嘌呤核糖核苷二磷酸的代谢,3’-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸盐的代谢,小分子代谢,氧酸代谢和有机酸代谢等过程。此外还影响了分子功能如花生四烯酸环加氧酶活性,热休克蛋白结合,花生四烯酸单加氧酶活性等。选取与氧化还原反应紧密相关的两个典型差异蛋白酶Sod3和Gstm3,检测损伤肝组织内的变化,发现Sod3明显增加,Gstm3明显减少。（4）利用网络药理学筛选药物毒性作用靶点。经过KEGG分析结果表明,其主要变化的通路有代谢途径,化学物致癌作用,嘧啶代谢作用,胆汁分泌等。结论:氟吡汀暴露出的肝脏损伤与对乙酰氨基酚有相似之处,有可能是因为在体内生成醌类物质,影响了机体内的氧化还原通路所导致。