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研究药物与靶点间的相互作用机制对于药物的研发发挥着至关重要的作用,不仅能够提高药物筛选研究的速度和准确度,而且有助于提高新型高效药物先导结构的合理设计能力。本论文借助系统药理学和分子模拟的方法,从多分子与多靶点到单分子与单靶点的不同层面针对药物和靶点的抗抑郁作用机制展开了系统性研究。主要研究内容及结果包括:（1）为从多分子与多靶点层面研究药物与靶点之间的协同抗抑郁作用机制,本研究通过整合ADME（Absorption Distribution Metabolism and Excretion）评估、靶点捕集、蛋白质-蛋白质相互作用分析、基因本体论富集分析、建立定向网络和网络药理分析,对柴胡疏肝散（Chaihu Shugan Powder,CSP）进行系统药理学研究。结果鉴定出126个有效活性成分和83个蛋白质作为活性化合物和与抑郁症有关的靶点,阐明了柴胡疏肝散复方治疗抑郁症的协同作用机制是抗炎、调节神经内分泌系统和单胺神经递质。并且这三种抗抑郁机制可以通过复杂的生物通路（尤其是PI3K-Akt、cAMP和MAPK信号传导通路）的平稳运行来实现。此外,网络分析表明,由于柴胡疏肝散复方中的有效成分丰富,柴胡疏肝散复方还能够缓解甚至消除副作用和抑郁症的并发症。这项工作不仅为中医在抑郁症治疗中的协同作用提供了见解,而且为开发潜在的抗抑郁药物和靶点提供了新的有效途径。（2）为从单分子与单靶点层面进一步研究抗抑郁药物药物与靶点之间的互作机制,本研究以mGluR5负变构调节剂（Negative Allosteric Modulators,NAMs）为例,首先使用比较分子场分析法（Comparative Molecular Field Analysis,CoMFA）和比较分子相似性指标分析法（Comparative Molecular Similarity Indices Analysis,CoMSIA）进行了一套基于配体的三维定量构效关系（Three-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship,3D-QSAR）分析。此外,进行了基于受体的分析,即分子对接（Molecular docking）和分子动力学（Molecular Dynamics,MD）模拟,以进一步阐明mGluR5 NAM的结合模式。结果,获得的最佳CoMSIA模型显示交叉验证的相关系数Q2=0.70,未交叉验证的相关系数R2ncv=0.89,预测的相关系数R2pre=0.87。此外,我们发现芳基苯甲酰胺系列分子在1号位点处作为mGluR5 NAM结合,该位点由氨基酸Pro655、Tyr659、Ile625、Ile651、Ile944、Ser658、Ser654、Ser969、Ser965、Ala970、Ala973、Trp945、Phe948、Pro903、Asn907、Val966、Leu904和Met962构成。该位点与其他类型的NAM相同;mGluR5 NAM主要通过氢键相互作用、与Trp945的π-π堆积相互作用以及疏水性作用而稳定在“直线型”和“弧型”构型中。我们希望所获得的模型和信息将有助于理解NAM的相互作用机理,并设计和优化NAM作为新型抗抑郁药。