大黄在临床应用广泛,虽传统不认为有毒,但近年来有关大黄的不良反应报道较多。这一方面提示大黄可能有一定的毒性作用,同时可能与临床用药不当有关。大黄为峻烈攻下之品,脾胃虚寒等体质虚弱者应慎用。如果对患者体质不加区分,必然增大发生不良反应的风险。如未成年人和老年人的体质相对较弱,在应用大黄时如仍按正常成年人的用量用法,很有可能发生不良反应甚至毒性作用。本论文在国家“十五”科技攻关重点项目——《大黄不良反应与其复方制剂安全性评价的示范研究》(NO.2004BA721A14)的框架之下,在较高的剂量下充分暴露大黄的毒副作用,通过对比研究大黄对正常未成年和老年大鼠的安全性及其差异,考察大黄毒副作用与年龄的相关性,进而为不同年龄人群的临床合理用药提供参考依据。1.未成年大鼠对大黄的耐受性对3周龄未成年SD大鼠灌胃给予生大黄总提取物,观察给药后1周、2周、5周、停药1月后动物的综合情况,结果表明:(1)各剂量生大黄均未导致未成年鼠死亡;(2)低剂量组动物一般情况正常,体重较空白组有升高趋势,个别生化指标异常,肝脏指数升高,肝脏、肾脏病理轻微异常。(3)中剂量组动物一般情况欠佳,体重较空白组未见明显升高趋势,个别生化指标异常,肝脏指数升高,肝脏、肾脏病理轻微异常。(4)高剂量组动物一般情况差,体重增长缓慢,至成年后体重低于未给药的正常大鼠,个别生化指标异常,肝脏指数和肾脏指数升高,肾小管上皮细胞轻度损伤及可见大黄或其代谢产物沉积。(5)停药1月后低剂量组、中剂量组动物体重较空白组有升高趋势,高剂量组动物体重低于空白组,但各组差异无显著性,各组动物一般情况正常,大小便及精神活动恢复正常。2.老年大鼠对大黄的耐受性对1年以上老年SD大鼠灌胃给予生大黄总提取物,观察给药后1周、2周、5周、停药1月后动物的综合情况,结果表明:(1)空白组和低剂量组无死亡,中剂量组偶有死亡,高剂量组明显死亡,且年龄越大者越易死亡。(2)低剂量组一般情况正常,体重正常,个别生化指标异常,脏器病理未见明显异常。(3)中剂量组动物一般情况稍差,体重正常,个别生化指标异常,肝脏轻微异常,肾小管上皮细胞轻度或轻微损伤及大黄或其代谢产物沉积。(4)高剂量组动物一般情况差,体重下降,随给药时间延长白蛋白逐渐降低,给药早期转氨酶、肌酐、尿素氮一过性升高,5周末白介素-6(与空白组比较,p＜0.05)、白介素-8(与空白组比较,p＜0.01)均升高,肝脏病理轻度异常,肾小管上皮细胞轻度损伤及大黄代谢产物沉积。3.大黄毒副作用与大鼠年龄的相关性实验结果表明,低剂量组、中剂量生大黄对未成年正常SD大鼠有轻微的毒副作用,低剂量生大黄可能对未成年正常SD大鼠体重增长有促进作用。高剂量生大黄对未成年正常SD大鼠有一定的毒副作用,损伤靶器官主要在肾脏。低剂量大黄对正常老年SD大鼠无毒副作用,中剂量生大黄对正常老年SD大鼠有轻微毒副作用,高剂量生大黄对常老年SD大鼠有一定的毒副作用。大黄对大鼠的毒副作用与年龄有关,与剂量有关。在相同剂量下,未成年大鼠未见死亡,老年鼠高剂量组死亡明显,脏器病理改变程度较老年鼠轻。不同剂量对未成年鼠和老年鼠毒副作用不同,各年龄大鼠—般情况、脏器病理改变尤其是肾脏改变与剂量相关,以高剂量明显。此外,实验中发现,老年鼠组动物死亡的顺序与体重呈负相关,即体重越大的动物死亡越早。由于本实验所购得的老年鼠年龄不等,体重大者年龄相对较大,故可以认为年龄越大的动物对大黄的耐受性可能越差。4.大黄对不同年龄个体用药建议小剂量大黄有健胃作用,临床上对于脾胃虚弱、消化功能不良等病症,应用小剂量大黄可能能起到健胃助消化的功效。虽然未成年机体有发育不完善的一面,但同时生机勃勃,发育迅速,适当增加大黄的剂量未必对其造成损伤。因此临床上在对未成年人应用大黄时,在不引起严重腹泻的情况下,如果适当增加大黄剂量,也许会起到更好的疗效。大黄在临床应用于老年人时,可考虑适当降低大黄用量,并高度重视可能发生的各种毒副反应。如长期应用大黄时,可先行较低剂量应用,待其可以耐受后再逐渐增加剂量。