背景：脑血管病(Cerebrovascular disease,CVD)是当今世界三大主要疾病死因之一,其病因复杂,高血压、高血脂、糖尿病、心脏病、动脉粥样硬化、血液成分异常、吸烟、饮洒均是脑血管病高危因素,而上述因素大部分亦与遗传有关。胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)属于核转录因子家族,是胆固醇和脂肪合成基因重要的转录调节因子。研究表明,SREBP基因变异与血脂异常、动脉粥样硬化的形成关系密切。细胞凋亡又称程序性细胞死亡,由相关基因调控,在维持机体的正常生理功能和细胞群体的稳态中发挥重要作用。Fas(死亡因子)是介导凋亡的一个重要基因,其天然配体为FasL,二者结合可导致细胞凋亡。有研究表明,细胞凋亡在动脉粥样硬化形成中发挥了重要作用,且细胞凋亡机制参与了脑卒中后的继发性损伤。目前关于胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)、Fas/FasL基因多态性与脑梗死及脑出血发病易感性的研究国内外鲜有报道。脑梗死及脑出血不同时期血清可溶性Fas(sFas)、可溶性Fas配体(sFasL)的变化亦值得进一步研究。目的：1.了解SREBP、Fas/FasL基因多态性在湖南汉族人群中的分布；2.探讨SREBP、Fas/FasL基因多态性与脑梗死及脑出血发病的关系；3.探讨sFas、sFasL血清水平与脑梗死及脑出血之间的关系。研究方法：随机抽取2007年9月至2009年9月期间湘雅医院住院的脑梗死患者246例,其中男性164例,女性82例,平均年龄为62.24±9.43岁；脑出血患者142例,其中男性91例,女性51例,平均年龄为59.46±9.96岁；对照组为湖南汉族健康体检者,无脑血管病155例,其中男性97例,女性58例,平均年龄60.92±8.79岁。三组人群年龄、性别具有可比性。所有受试者均来自湖南地区的汉族人群。采用经典的蛋白酶K消化、饱合酚／氯仿提取法抽取外周血白细胞基因组DNA,聚合酶联反应-限制性片断长度的多态性分析(PCR-RFLP)方法,检测所有研究对象的SREBP-1c 54G>C、SREBP-21784G>C、Fas 670A>G、Fas1377G>A、FasL844T>C的基因型。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测血清sFas、sFasL分泌水平。分析脑梗死组、脑出血组及对照组中各基因型、等位基因及单体型的频率分布特点。比较对照组及不同类型脑梗死组、脑出血组急性期及恢复期sFas、sFasL分泌水平的动态变化。结果：(1)在脑梗死组、脑出血组和对照组中SREBP-1c基因54G>C位点存在GG／GC／CC三种基因型,其频率分别为0.492／0.378／0.130,0.585／0.366／0.049和0.503／0.381／0.116。G／C两种等位基因频率分别为0.681／0.319；0.768／0.232和0.694／0.306。SREBP-1c 54G>C各基因型频率及等位基因的频率在脑梗死和对照两组间分布无显著差异(x2=0.175,p=0.916；x2=0.141,p=0.707)；SREBP-1c 54G>C各基因型频率在脑出血和对照组间分布无显著差异(x2=4.877,p=0.087)；等位基因的频率在两组间分布有显著差异(x2=4.114,p=0.047),脑出血中G等位基因的频率明显高于对照组。(2)在脑梗死组、脑出血组和对照组中SREBP-2基因1784G>C位点存在GG／GC／CC三种基因型,其频率分别为0.451／0.463／0.085；0.479／0.479／0.042和0.561／0.400／0.039。G／C两种等位基因频率分别为0.683／0.317；0.718／0.282和0.761／0.239。SREBP-2基因1784G>C各基因型频率在脑梗死和对照两组间分布有显著差异(x=6.279,p=O.043)；等位基因的频率在两组间分布亦有显著差异(x=5.710,p=0.017)。SREBP-2基因1784G>C各基因型及等位基因频率在脑出血和对照两组间分布无显著差异(X2=2.041,p=0.36；x2=1.426,p=0.232)。(3)在脑梗死组、脑出血组和对照组中Fas基因670A>G位点存在AA／AG／GG三种基因型,其频率分别为0.207／0.610／0.183；0.239／0.577／0.183和0.258／0.697／0.045。A／G两种等位基因频率分别为0.510／0.490；0.528／0.472和0.606／0.394。Fas基因670A／G位点各基因型频率在脑梗死和对照两组间分布有显著差异(x2=16.115,p=O.000)；等位基因的频率在两组间分布有显著差异(x=7.100,p=0.008)。Fas基因670A>G位点各基因型频率在脑出血和对照两组间分布有显著差异(x2=14.442,p=0.001)；等位基因的频率在两组间分布无显著差异(x2=3.704,p=0.054)。在考虑了体重指数、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、高脂血症基础上,Fas670A>G位点GG基因型可能增加脑梗死及脑出血发病风险。(4)在脑梗死组、脑出血组和对照组中Fas基因1377G>A位点存在AA／AG／GG三种基因型,其频率分别为0.301／0.675／0.024；0.254／0.640／0.106和0.271／0.716／0.013。A／G的等位基因存在频率分别为0.638／0.362；0.574／0.426和0.629／0.371。Fas基因1377G>A位点各基因型频率在脑梗死和对照两组间分布无显著差异(X2=1.157,p=0.561)；等位基因的频率在两组间分布无显著差异(x2=0.069,p=O.793)。Fas基因1377G>A位点各基因型频率在脑出血和对照两组间分布有显著差异(x2=11.837,p=0.003)；等位基因的频率在两组间分布无显著差异(X2=1.878,p=0.171)。在考虑了体重指数、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、高脂血症基础上,Fas-1377G>A位点GG基因型可能使脑出血发病危险增加。(5)在脑梗死组和对照组中FasL基因844T>C位点存在TT／TC／CC三种基因型,其频率分别为0.016／0.476／0.508和0.013／0.510／0.477；T／C的等位基因存在频率分别为0.254／0.746和0.268／0.732。脑出血中仅存在TC／CC两种基因型,频率分别为0.493／0.507；T／C的等位基因存在频率分别为0.246／0.754。FasL基因844T>C位点各基因型及等位基因频率在脑梗死和对照两组间分布无显著差异(x2=0.478,p=0.787；x2=0.185,p=0.667)。FasL基因844T>C位点各基因型及等位基因频率在脑出血和对照两组间分布无显著差异(x=2.006,p=0.367：x2=0.350,p=0.554)。(6)Fas基因的2个SNP位点构成了四种单体型,分别为A670-G1377、A670-A1377、G670-G1377、G670-A1377,在脑梗死组其频率分别为0.204、0.308、0.158和0.330；在脑出血组四种单体型的频率分别为0.261、0.268、0.165和0.306；对照组中四种单体型的频率分别为0.312、0.294、0.059和0.335。四个单体型在脑梗死组和对照组中有显著差异(x2=24.748,p<0.001),脑梗死组G670-G1377单体型的频率明显高于对照组(x2=17.679,p<0.001,OR=2.994)；A670-G1377单体型中对照组和脑梗死组有显著差异(x2=11.999,p<0.001),病例组A670-G1377单体型的频率明显低于对照组。四个单体型在脑出血组和对照血组分析有显著差异(x2=17.401,p<0.001),病例组G670-G1377单体型的频率明显高于对照组,(x2=17.180,p<0.001,OR=3.164)。(7)脑梗死组急性期及恢复期sFas分泌水平明显高于对照组总体分泌水平,大面积脑梗死患者sFas分泌水平明显高于非大面积脑梗死患者。脑出血组急性期内sFas分泌水平明显高于对照组总体分泌水平,重型脑出血患者sFas水平较余两组有明显增高。sFasL的分泌水平在脑梗死、脑出血及对照组中无显著差异。(8)Fas基因670A>G多态位点中GG基因型的sFas分泌水平明显高于AA基因型及AG的分泌水平,差异具有显著性意义。而sFas及sFasL分泌水平在Fas基因670A>G、1377G>A、FasL基因844T>C多态位点的各基因型中无显著差异。结论：(1)湖南汉族人群中SREBP-1c基因54G>C单核苷酸多态性可能与脑梗死及脑出血无关。(2)湖南汉族人群中SREBP-2基因1784G>C单核苷酸多态性可能与脑梗死有关,可能与脑出血无关。(3)湖南汉族人群中Fas基因670A>G单核苷酸多态性可能与脑梗死有关,Fas基因1377G>A、FasL基因844T>C单核苷酸多态性可能与脑梗死无关。Fas基因670A>G、Fas基因1377G>A单核苷酸多态性可能与脑出血有关,FasL基因844T>C单核苷酸多态性可能与脑出血无关。(4)湖南汉族人群中Fas基因的各单体型中6670-G1377单体型可能增加脑梗死及脑出血患病的风险。而A670-G1377单体型可能降低脑梗死患病的风险。(5)湖南汉族人群中脑梗死及脑出血急性期存在sFas水平升高,且sFas态性有关。