【摘 要】
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在细胞增殖过程中的细胞周期蛋白激酶CDK1是唯一必须的,已成为抗癌药物研究的最新靶点。天然的黄酮类化合物是CDK1选择性抑制剂,其中黄芩素的活性最强。黄芩素不直接杀伤细胞
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在细胞增殖过程中的细胞周期蛋白激酶CDK1是唯一必须的,已成为抗癌药物研究的最新靶点。天然的黄酮类化合物是CDK1选择性抑制剂,其中黄芩素的活性最强。黄芩素不直接杀伤细胞,而是利用正常细胞和肿瘤细胞的氧化还原状态的不同机制,通过对细胞内活性氧的调控,选择性诱导肿瘤细胞凋亡,而不影响正常细胞功能。但由于其溶解性差,生物利用度低的原因不能达到临床用药要求。因此,以黄芩素为先导化合物的结构修饰引起人们的关注,其中最有效的为黄芩素Mannich衍生物。本文以间苯三酚二水合物和乙腈为原料,在三氯氧磷催化下,经Hoesch反应,缩合成三羟基苯乙亚胺,再水解成三羟基苯乙酮一水合物(收率85.8%,纯度98.0%)三羟基苯乙酮一水合物和苯甲酰乙酸乙酯热减压缩合成6-乙酰基白杨素(收率65.0%,纯度95.0%)；6-乙酰基白杨素在4%NaOH中用H202溶液氧化,全合成得到黄芩素(收率86.6%,纯度96.0%)。以黄芩素为原料,经过酰化反应,得到3种酰化黄芩素：6-乙酰基-黄芩素,6-丁酰基-黄芩素和6-苯甲酰基-黄芩素。以黄芩素,6-乙酰基白杨素和酰化黄芩素为先导化合物与有机仲胺和甲醛,在有机溶剂中,经Mannich反应,热缩合得到6种黄酮Mannich衍生物：8-哌啶醇亚甲基-黄芩素(黄芩素哌啶醇,BA-j),6-乙酰基-8-哌啶醇亚甲基-白杨素(CH-j),6-乙酰化-8-哌啶醇亚甲基-黄芩素(ACBA-j),6-乙酰化-8-脯氨醇亚甲基-黄芩素,6-丁酰化-8-哌啶醇亚甲基-黄芩素,6-苯甲酰化-8-哌啶醇亚甲基-黄芩素。共得到5种新化合物,并采用波谱学进行了结构表征。采用细胞内H202选择性荧光探针PF1技术,评价所设计合成的黄酮Mannich碱衍生物对细胞内H202水平的影响。结果显示CH-j, BA-j和ACBA-j均可提高对肿瘤细胞H202水平；BA-j和ACBA-j均可提高对被激活的B/T淋巴细胞内的H202水平, ACBA-j比BA-j强1倍,对正常单核细胞无影响；CH-j对正常单核细胞和被激活的B/T淋巴细胞内的H202水平均无影响。采用MTT法来评价体外抗肿瘤细胞癌增殖活性。结果显示：BA-j, ACBA-j和CH-j的IC5o分别为12.5μM、11.36 u M和625μM。结果表明：CH-j的体外抗肿瘤增殖活性比BA-j和ACBA-j强1倍。综上所述,以间苯三酚,苯甲酰乙酸乙酯和哌啶醇为主要原料,设计全合成得到黄芩素和BA-j以及5种新Mannich碱衍生物。活性评价显示,其中 CH-j作为候选化合物对实体瘤可能具有一定的应用前景。
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