基于酶和转运体研究辣椒素对伊立替康大鼠体内处置过程影响及机制

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[目的]从整体动物水平上考察辣椒素(CAP)对伊立替康(CPT-11)及其主要代谢产物在大鼠血浆中药代动力学行为影响,进一步阐明CAP对CPT-11在大鼠体内的分布、代谢、排泄多过程中多个环节的作用机制。通过肝微粒体代谢模型—肝胆总管引流模型—整体动物药物处置模型三个层次,基于其关键酶和转运体的多路径,分析体内处置CPT-11的的分布,代谢及排泄三过程,全面而系统探究CAP对CPT-11在体内ADME行为变化的机制。为临床合理使用CPT-11,以及相关酶代谢药物提供科学依据与指导,为避免食物药物相互作用而引起的不良反应提供思路和借鉴。[方法]本文建立LC-MS/MS测定大鼠血浆,肝组织,肝微粒体,胆汁中伊立替康及其代谢物的方法,对在连续7天灌胃3和8 mg?kg-1的CAP对伊立替康及其主要代谢物在大鼠血浆中药动学行为影响进行了研究,并进一步考察了伊立替康及其代谢物在肝组织中浓度的变化以及对肝中Ces2和Ugt1a1酶活性的影响,同时探究了CAP对伊立替康及其主要代谢物的胆汁排泄的影响。分别从分布,代谢,排泄多个过程,综合讨论了辣椒素对CPT-11及其主要代谢产物的影响。[结果]连续7天灌胃给予大鼠3和8 mg?kg-1剂量的CAP,在注射CPT-11后第1小时到4小时内,两剂量CAP组的CPT-11活性代谢产物SN-38浓度显著高于正常组。两剂量CAP组的SN-38的AUC0-t和AUC0-∞均升高了约40%,有统计学意义(P<0.05);同时,两剂量CAP组SN-38的CL约为正常对照组的70%,且有显著性差异(P<0.05)。然而,两剂量CAP组的CPT-11,SN-38G及APC相对于正常对照组差异无统计学意义。在第1,2,4小时三个时间点时,CAP组的SN-38在肝组织中的浓度虽然均比正常对照组中的低,但差异无统计学意义。然而,在该三个时间点SN-38在血浆中浓度与肝组织中浓度比均高于正常对照组,且第在2小时点时差异有统计学意义(P<0.05)。通过肝微粒体孵育实验发现,CAP对Ces2酶的IC50为60.74μM,CAP对Ugt1a1的IC50为408.2μM。且连续7天灌胃CAP的大鼠肝微粒体Ces2酶活性有所下降,在8 mg?kg-1剂量的CAP组中其活性与正常对照组差异具有统计学意义(P<0.05)。最后胆汁排泄实验中,CAP轻微减少CPT-11及其代谢物的胆汁累积排泄量,但无显著性影响。[结论]CAP可能通过抑制肝脏转运体Oatp1b2对SN-38的摄取,导致血浆中浓度及血浆-肝脏分布比升高;并且CAP使得SN-38胆汁中浓度略有下降,使其排泄受阻;CAP对Ces2酶活性存在弱抑制作用;最终,CAP通过多途径多环节的综合作用使得SN-38在仍表现出体内暴露量显著升高的趋势。本研究初步确认了CAP对CPT-11的活性代谢产物SN-38药代动力学影响的原因,且阐明了CAP对关键酶和转运体的影响,较为全面地探索了CAP对CPT-11在大鼠体内的分布、代谢、排泄各环节的作用。为临床指导安全使用CPT-11及其他经相关代谢酶或转运体代谢或转运的药物提供科学依据与借鉴;并为研究食物药物相互作用提供思路。
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