第一部分宫腔粘连分离术后鲜胚移植时间窗探讨研究背景宫腔粘连(Intrauterine adhesions,IUA)是一种由于子宫内膜基底层损伤引起子宫内膜纤维化的疾病。妊娠期子宫损伤(占90%),如流产、产后出血、胎盘残留、剖宫产及妊娠滋养细胞疾病导致的子宫内膜创伤等是导致IUA发生的主要原因。IUA常见的临床表现:月经异常、不孕、复发性流产以及反复胚胎种植失败。胚胎植入这一关键环节是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)治疗成功与否的瓶颈,大约2/3的植入失败是由于子宫内膜接受能力不足引起的。对于IUA的患者,由于缺乏足够量的正常子宫内膜组织来支持胚胎植入着床,子宫内膜纤维化导致的残存子宫内膜组织的血管形成缺陷,会降低子宫内膜容受性。治疗IUA的目的不仅是为了恢复宫腔的正常形态,促进损伤子宫内膜再生、恢复正常月经,还要提高患者的生育能力。如何提高IUA治疗后的胚胎移植成功率已成为目前妇产科及生殖学科急需解决的重要问题。一项研究表明,不同宫腔镜手术的子宫内膜修复时间不同,宫腔粘连分离术的手术创面一般在2个月内愈合。因此,我们认为宫腔粘连分离术术后恢复时间过长会导致IUA复发,时间太短则可能影响胚胎移植的结局。有人研究了宫腔镜下息肉切除术与新鲜IVF周期胚胎移植时间间隔与妊娠结局之间的关系,该研究表明宫腔镜下息肉切除术与新鲜胚胎移植之间的时间间隔不会影响IVF-ET结局。到目前为止,尚未看到有关于宫腔镜下粘连分离术与胚胎移植日之间的最佳时间间隔选择的研究。此外,我们考虑最佳时间间隔的长短可能亦与IUA的严重程度和范围有关,研究这个问题对指导辅助生殖技术(ART)可能非常有意义。因此,我们希望通过该研究来探究宫腔镜下粘连分离术与胚胎移植日之间的时间间隔是否会影响IVF周期结局,并确定最佳时间间隔,为宫腔粘连患者的胚胎移植提供宝贵经验。研究目的探讨宫腔粘连分离术与鲜胚移植之间时间间隔的长短对妊娠结局的影响。研究方法本研究为一项回顾性队列研究,研究对象为山东大学附属生殖医院在2014年1月至2017年9月期间,诊断为IUA并且行宫腔镜下粘连分离术后,又进行IVF-ET/ICSI第一次鲜胚移植的患者。将符合纳入标准及排除标准患者筛选出,计算宫腔粘连分离术与鲜胎移植日之间的时间间隔。所有患者按时间间隔分为三组:第1组在90天内,第2组为90至180天,第3组超过180天。观察三组之间的基线特征、促排卵特征和移植后妊娠结局。为了给不同程度的IUA患者提供最佳移植时间窗建议,并确定宫腔粘连严重程度和胚胎移植结局之间的关系,将全部入选患者根据宫腔粘连美国生殖协会AFS评分标准重新分为轻、中、重三个组,各组再根据时间间隔分三组后进行分析。研究结果将符合纳入标准及排除标准的312名患者根据时间间隔分为三组:第一组112人(35.9%),第二组137人(43.9%),第三组63例(20.2%)。三组之间基线特征、促排卵数据无明显差异(P>0.05)。第二组的活产率(40.1%)明显大于第一组活产率(17.9%)且具有统计学意义(P<0.001);第二组持续妊娠率(45.3%)高于第三组(25.4%)且有统计学意义(P = 0.007)。各组间生化妊娠率、临床妊娠率、生化妊娠流产率、临床妊娠流产率无统计学差异。在宫腔粘连美国生殖协会AFS评分轻、中度组中,患者在三个不同时间间隔进行鲜胚移植,移植结局中活产率均有差异。在AFS评分轻度组,90至180天移植组活产率(42.6%)明显高于术后90天内移植组(22%),有统计学意义(p=0.004);中度组中,90至180天移植组的活产率(35.7%)明显高于术后90天内移植组(6.7%)且有统计学差异(p=0.004)。研究结论宫腔镜下粘连分离术和鲜胚移植日之间的时间间隔对IVF/ICSI鲜胚移植周期结局有影响。宫腔镜粘连分离术后鲜胚移植的最佳时间间隔为3-6个月。第二部分宫腔粘连分离术后预防粘连复发方法的比较研究研究背景宫腔粘连(Intauterine Adhesion,IUA)是一种由于子宫内膜基底层受损,宫壁组织相互粘连而引起的妇科疾病,虽然宫腔镜下宫腔粘连分离术(Transcervical Resection of Adhesion,TCRA)治疗 IUA 效果显著,但术后仍有3.1%～23.5%的粘连复发率,严重影响育龄妇女的生育功能,因此有效预防TCRA术后粘连复发已然成为治疗IUA的关键环节。目前预防TCRA术后宫腔粘连复发的常用方法包括:药物治疗,如雌孕激素周期序贯疗法;宫腔屏障治疗,如术后宫腔内放置宫内节育器、球囊导尿管、透明质酸钠;羊膜移植及子宫内膜干细胞移植学说等。虽然预防方法多种多样,但每种方法都存在一定的局限性,截至今日,在预防术后粘连复发方面尚无统一有效的方法,因此寻找并探究行之有效的方法来抑制宫腔粘连复发显得尤为重要。改良后的自交联透明质酸钠凝胶能有效降低天然透明质酸钠凝胶的流动性,并且能极大延长在体内的存留时间。尽管研究透明质酸钠凝胶在TCRA术后预防宫腔再粘连效果的研究较多,但近年来关于改良后的自交联透明质酸钠凝胶在预防术后宫腔粘连的报道相对较少,而且与其它现有预防再粘连方法的比较,以及与现有预防再粘连方法联合应用的效果方面的研究也相对较少。此外,许多宫腔粘连患者治疗的最终目的是提高IUA患者的生育能力及妊娠结局,但目前所有有关自交联透明质酸钠凝胶预防IUA患者TCRA术后再粘连的研究均未对患者最终的生育能力进行评估。因此,研究自交联透明质酸钠凝胶在预防术后宫腔再粘连方面的作用可以为探寻更好的预防宫腔再粘连方法奠定理论基础。研究目的探讨比较自交联透明质酸钠凝胶与宫内节育器(IUD)两种不同方法在预防宫腔镜下宫腔粘连分离术(Transcervical Resection of Adhesion,TCRA)后粘连复发的临床效果,以及对IUA患者妊娠结局的影响。研究方法本研究为一项单中心随机对照临床试验(ChiCTR-IOR-16007746)。按照纳入及排除标准,筛选出2015年12月至2016年3月在山东大学附属生殖医院进行宫腔镜探查并确诊为宫腔粘连(IUA)的89位患者,并将其随机分为三组设计以下试验:A组:TCRA术毕宫腔内放置3ml自交联透明质酸钠凝胶;B组:TCRA术毕宫腔内放置3ml自交联透明质酸钠凝胶+宫内节育器(IUD);C组:TCRA术毕宫腔内只放置IUD。试验分为两个阶段进行,第一阶段,在患者TCRA术后放置不同的宫腔屏障,手术前后对粘连程度进行评分,术后辅以激素周期序贯治疗,并对所有患者进行二次宫腔镜及彩超检查来观察三种不同方法对IUA患者预防再粘连的临床疗效;第二阶段观察三组患者临床妊娠率、活产率的情况,以此判断三种不同方法对妊娠结局的影响。对所有患者的宫腔粘连程度进行评估时,采用美国生殖协会AFS评分系统和中国标准评分系统两种评分标准,所有评分根据意向治疗性分析法(ITT)和遵循研究方案分析法(PP)进行分析。研究结果89名患者参与此项试验。按照随机数字表法将其分为A、B、C三组。A组的两名患者和C组的一名患者由于家庭偏好而选择转入B组。手术前,三组间基线特征呈正态分布,子宫内膜厚度(EMT),宫腔粘连美国生殖协会AFS评分,既往妊娠次数,治疗前的IUA中国评分,差异均无统计学意义。治疗后,三组间子宫内膜厚度差异无统计学意义;宫腔粘连美国生殖协会AFS评分根据意向治疗性分析(ITT)P = 0.010,遵循研究方案分析(PP)P = 0.014,差异有统计学意义;中国宫腔粘连评分为A组7.7±2.45,B组8.4±2.3,C组9.4±3.56(P = 0.065,ITT;P =0.052,PP)差异无统计学意义。第一阶段疗效评价主要指标:治疗后宫腔粘连美国生殖协会AFS评分减少3分认定为治疗有效。预防宫腔粘连的有效率,ITT(90.6(29/32)vs 78.3(18/23)vs 61.8(21/34),P = 0.022)和 PP(93.3(28/30)vs 76.9(20/26)vs 60.6(20/33),p = 0.009)差异有统计学意义。治疗前后中国宫腔粘连评分的PI为(36.3±12.7vs34±19.7vs25.8±14.5)(P= 0.024,ITT)和(57.6±15.2vs47.6±21.4vs40.1±23.1)(P = 0.004,PP)差异有统计学意义。有差异时每两组之间进行比较,宫腔镜下宫腔粘连分离术后,放置自交联透明质酸钠凝胶的A组,治疗前后中国宫腔粘连评分的PI值及治疗前后宫腔粘连美国生殖协会AFS评分的PI值均高于放置宫内节育器的C组(P = 0.001;P =0.001);各组之间预防宫腔粘连有效率进行两两比较,仅有放置自交联透明质酸钠凝胶的A组有效率显著高于放置IUD组的C组(P = 0.009,ITT;P = 0.003,PP),其余各组之间两两比较无意义,并且在ITT和PP分析时结果一致。参与试验者的妊娠结局:A组显示出比B组或C组更高的临床妊娠率和活产率的趋势,但无论是IVF还是自然妊娠,都没有统计学意义。研究结论自交联透明质酸钠凝胶在减少宫腔粘连复发和降低粘连程度方面优于宫内节育器(IUD),是宫腔粘连分离手术后预防粘连复发的良好屏障,同时该研究还表明自交联透明质酸钠凝胶对提高妊娠率有潜在效果,但是仍需要更精心设计的实用性随机对照试验来评估宫腔粘连导致不孕不育的妇女,应用自交联透明质酸钠凝胶对活产、妊娠和流产率的影响比应用空白对照组或宫内节育器是否有更大的优势。第三部分胎盘部位滋养细胞肿瘤生育力保护治疗病例分析研究背景胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)为一种罕见病,目前病因尚未完全明确,临床表现不典型,主要为阴道不规则流血、停经或以转移部位表现被发现。本病诊断较困难,确诊依靠组织学检查。全子宫切除术是PSTT首选且较为有效的治疗方法,但对于要求保留生育功能的PSTT患者,也可以通过一些保留生育力的治疗方法获得治愈,但目前还没有标准治疗方案。研究目的分析国内外报道的保留生育功能的胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)的患者的相关病史、临床表现、治疗方法等,探讨对要求保留生育功能的患者适合的治疗方法,对具有生育要求的患者提供诊疗建议。研究方法报道一例保留生育功能的胎盘部位滋养细胞疾病的病例,包括患者的病史、临床表现、辅助检查、治疗等方面的资料。通过Pubmed、万方数据、中国知网、维普数据库进行检索,收集国内外公开发表的保留生育功能的胎盘部位滋养细胞肿瘤的病例,对其年龄、病史、临床表现、病程、辅助检查、治疗等方面数据进行整合分析。研究结果PSTT为一种罕见病,目前病因尚未完全明确,临床表现不典型,主要为阴道不规则流血、停经或以转移部位表现被发现。由于临床表现无特殊性,本病诊断较困难,没有诊断标准及标准治疗方案。我们报道了 1例本院保留生育功能的PSTT患者,患者女,24岁,因停经50+天,阴道少量流血10+天入院。盆腔彩超结果显示,宫腔内有4×5×5cm混合回声团块,血 HCG 示 6359miu/ml,免疫组化:PLAP(++)、HPL(+)、HCG(++)、EGFR(+++)、E-Cadherin(-)、Ki-67增值指数约10%。病理及免疫组化结果均支持PSTT的诊断。首先,患者接受了三次化疗三次刮宫,病情未见缓解,为保留患者生育能力,予以子宫动脉化疗+栓塞术治疗2次,化疗药物有:阿霉素,顺铂和甲氨蝶呤。后患者复查彩超及HCG均正常。这种治疗方法取得了满意的效果。收集国内报道的保留生育功能的PSTT病例共23例,国外报道的有35例,共58例患者。对58例患者年龄进行统计,国内23例发病者年龄分布于21-46岁之间,最多集中于20-35岁之间,中位发病年龄为33.5岁。国外35例发病者年龄分布在21-37岁之间,中位发病年龄为29岁。国内外发病年龄总趋势主要集中于20-35岁之间,占国内外总病例数的86%。对58例患者前次妊娠的结果进行统计,国内23例发病者中宫外孕患者1例,占4%,流产患者9例,占39%,葡萄胎3例,占13%,足月产10例,占44%。国外35例发病者中,宫外孕患者1例,占3%,流产患者10例,占29%,葡萄胎4例,占11%,足月产17例,占49%,另有3例不详,占8%。国内外前次妊娠为足月产者占总人数的46.5%,流产者占33%,葡萄胎者占12%。距前次妊娠的最短的时间间隔为0月,最长为108个月。除去15位时间间隔不详者,只有2名患者大于25个月。临床表现有16例患者数据不充分,剩余42例患者中表现为阴道流血的有27例(64%),停经后阴道流血的有4例(10%),单纯表现为停经的7例(16%),另有4例较为特殊的患者,分别表现为宫腔占位,经量减少;产后2年以肺部转移表现为主;阴道肿胀;早产刮宫送病理检查被发现。虽然子宫切除术是PSTT较为有效的治疗方法,但对于要求保留生育功能的PSTT患者,虽然没有标准治疗方案,也可以通过一些治疗方法获得治愈。治疗方法主要包括病灶切除术、清宫术、介入性子宫动脉灌注化疗、全身化疗及几种方法相结合等。病灶切除可经腹、腹腔镜或宫腔镜进行,清宫术可经宫腔镜进行,化疗方案主要包括 EMA-CO、MAC、VCR+FUDR+KSM+VP16、EMA/EP、TP/EP等。58例患者均通过上述方法获得临床治愈,其中13例患者单纯通过手术治愈,未行相关化疗(22%);40例患者通过手术、化疗、介入等方法相结合获得治愈(69%);2例患者单纯通过子宫动脉介入灌注化疗获得治愈(4%);另外3例患者单纯通过全身化疗获得治愈(5%)。研究结论PSTT主要发生于育龄期女性,集中于20-35岁,临床表现不典型,主要表现为阴道流血,其次为停经,或以转移部位表现被发现。PSTT的诊断较为困难,通常需要临床表现、血β-hCG、影像学检查、组织形态学检查甚至免疫组化等相结合才能确诊。治疗方法以子宫切除术为主,但对于要保留生育功能的女性,无标准的治疗方法,目前主要采用病灶切除术、清宫术、介入性子宫动脉灌注化疗、全身化疗及几种方法相结合等进行治疗,也有病例通过单纯手术、单纯全身化疗或单纯介入方法获得治愈。我院病例报道证实肿瘤局限于子宫而没有扩散时,提出了给予子宫动脉化疗+栓塞术治疗,化疗药物有:阿霉素、顺铂和甲氨蝶呤。这对于强烈要求保留生育能力的胎盘部位滋养细胞疾病患者可能是更好的选择,但这个结论需要进一步验证。