博来霉素类药物为氨基糖肽类抗生素，其代表性药物博来霉素(Bleomycin，BLM)作为一线抗肿瘤药物在临床广泛使用，具有抗肿瘤和抗病毒的作用。本研究所先后开发了属于此类药物的平阳霉素和博安霉素，以及目前处于临床前阶段、用于治疗尖锐湿疣的博宁霉素(Boningmycin，BON)。为了指导此类新药的临床评价和个体化治疗，需要对影响该类药物敏感性的细胞因素进行深入研究。　　 据研究报道，影响BLM敏感性的细胞因素有博来霉素水解酶(BleomycinHydrolase，BLH)、DNA修复酶系、膜转运蛋白、抗氧化酶系等，但对部分影响因素存在争议。为此，我们选择了BLH和Caveolin-1(Cav-1)蛋白作为研究对象，通过对多种组织来源的14种细胞系的研究，对某些类型的细胞来说，BLH的含量与BLM的敏感性直接相关，BLM处理后引起BLH的表达升高。使用RNAi干扰等多种技术，首次在HeLa细胞中证实下调BLH的表达明显提高了对BLM的敏感性。此外，使用多种技术证明Cav-1蛋白虽然经BLM处理后表达有变化和降低其表达能改变BLM处理引起的周期变化，但与BLM敏感性无关。　　 以治疗尖锐湿疣的常用药鬼臼毒素为阳性对照，研究了影响BON的细胞因素，通过RNAi干扰等技术证明由于皮肤细胞中BLH含量较低，所以对BON更为敏感。利用HPV16早期蛋白E2的表达质粒及其相关的荧光素酶质粒组成的瞬时转染体系，证明低浓度BON能抑制E2的转录激活作用，BON能引起细胞衰老和激活ERK和p38 MAPK酶，提示BON引起的细胞衰老可能具有抗HPV的作用。通过类似的技术证明鬼臼毒素降低HPV相关蛋白的表达只是通过引起细胞凋亡而发挥作用。这些结果表明BON作用的特点与鬼臼毒素明显不同。　　 利用P-gp表达的耐药细胞，检测了影响BLM敏感性的细胞因素。与敏感细胞相比，耐药细胞中BLH蛋白的表达降低，而DNA修复酶APE1、PoLβ和抗氧化酶CuZnSOD、MnSOD的表达升高可能与BLM敏感性有关。用RNAi干扰技术降低p53蛋白的表达后，BLH的表达明显降低，而P-gp的表达明显升高。用组蛋白去乙酰酶抑制剂丙戊酸钠和曲古抑菌素A处理后，也得到了相似的结果。本研究首次在耐药细胞中，观察到p53具有调节BLH表达的功能。　　 通过上述研究表明:BLH是一个能预测BLM敏感性的生物标志物，初步阐明了新抗生素BON作用HPV的特点与POD明显不同，此外，还发现p53具有调节BLH表达的作用。本研究为临床预测博来霉素类药物的敏感性，指导相关药物的研发，提供了实验依据。