1研究目的动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是脑血管病,尤其是动脉硬化性脑梗死的重要病理基础。颈内动脉及椎基底动脉这两大脑动脉供血系统中不同部位发生动脉粥样硬化将会导致相应的神经缺失症状及体征。颅内外动脉粥样硬化是全身动脉硬化的局部表现,是指自主动脉弓以上的双侧颈动脉、椎动脉以及其分出的多条颅内动脉血管。其病理机制、危险因素、干预方法与其他部位的动脉粥样硬化基本一致。但是由于其位置的特殊性,在评价手段方面又具有自身的特点。现代医学对于该病目前主要的治疗药物包括：抗血小板聚集、他汀类药物、抗氧化剂、抗炎剂等药物。当前对于动脉粥样硬化斑块的研究多集中在冠状动脉方面,对于颅内外动脉粥样硬化,特别是颅内动脉硬化斑块的研究仍比较少。因此,研究融合不同干预手段对颅内外动脉硬化斑块的影响作用,有助于为脑血管病的防治提供依据。中医并没有颅内外动脉粥样硬化相对应的病名描述,但以颅内外动脉硬化为病理基础引起的大脑缺血性改变而表现出的临床症状可以将其归属于中医“中风”、“眩晕”、“痴呆”、“头痛”等范畴。古代中医对该病的病机概括为正虚血瘀痰阻,痰瘀互阻是其病理的关键。现代中医文献研究显示,颅内外动脉粥样硬化是由于血瘀、痰浊、邪毒造成的本虚标实之证。治疗上主要以活血化瘀、补益肝肾、化痰通络、清热解毒为主。虽然活血化瘀治疗中医药治疗颅内外动脉硬化具有独特的优势,有望在临床上起到减少脑血管意外事件的发生。目前的研究中仍存在较多的问题,造成临床可信度不高。目前尚无动脉硬化斑块变化与脑血管终点事件关系的报道,具有进一步探讨的价值。本课题旨在临床观察的基础上,通过脑血管CTA对治疗前后患者颈动脉颅外段、椎动脉颅外段及颅内动脉狭窄情况进行比较、分析,分别将不同位置的动脉狭窄情况与相关危险因素及干预药物(特别是活血化瘀中药)进行分析,探讨颅内外动脉硬化斑块的发展、变化规律；对临床缺血性脑卒中的发生情况与相关危险因素及干预药物进行分析,摸索缺血性脑卒中的有效防治方法。2文献研究2.1古代中医对颅内外动脉硬化病因、病机的认识：对于颅内外动脉硬化病因病机的论述,《内经》以前多以“虚”立论,至仲景则发“痰饮”为病,其后,河间主“风”,丹溪立“痰”,东垣言“气虚邪陷”,王清任示“气虚血瘀”。可见,颅内外动脉粥样硬化症之发病可概括为肾精亏虚,阴血耗伤,痰瘀阻滞,即正虚血瘀痰阻是脑动脉硬化症发病的基本病机,痰瘀互阻是其病理的关键。2.2现代中医对颅内外动脉硬化的病因病机、辩证及治疗研究：颅内外动脉硬化的病因较为复杂,多与七情、年龄、劳倦、饮食等密切相关；其病机为气、血、津液逆乱,脏腑功能失调而形成的瘀、毒和痰证等,属于本虚标实之证。现代医家对于该病的辩证以瘀血阻滞、痰湿阻滞、气虚血瘀及痰瘀互阻为主。治疗上主要以活血化瘀、补益肝肾、化痰通络、清热解毒为主。通过基础实验证明,活血化瘀中药是通过多靶点作用于动脉粥样硬化斑块的。2.3颅内外动脉粥样硬化的西医治疗与评价进展研究：颅内外动脉粥样硬化是全身动脉硬化在主动脉弓上的局部表现。其病理机制、危险因素、干预方法与其他部位的动脉粥样硬化基本一致。但是由于其位置的特殊性,在评价手段方面又具有自身的特点。当前对于动脉粥样硬化斑块的研究多集中在冠状动脉方面,对于颅内外动脉粥样硬化,特别是颅内动脉硬化斑块的研究仍比较少。3临床研究3.1研究对象全部入选病例共90例,纳入病例均符合2010年中国急性缺血性脑血管病诊疗指南的诊断要点中急性缺血性脑卒中的诊断要点、1996国家中医药管理局医政司脑病急症协作组：中风病诊断与疗效评定标准中的疾病诊断标准。根据治疗药物中是否有活血化瘀中药将其分为中药参与组和无中药参与组,其中药参与组共53例；无中药参与组共37例。3.2观察内容记录治疗过程中治疗前后动脉狭窄率、狭窄率变化值、颅内动脉硬化血管数量、终点事件的观察、血液危险因素、安全性指标。3.3试验方法3.3.1干预药物的界定标准至少连续服用同一种药物半年以上。上述90例患者服用药物分别为：阿司匹林肠溶片0.1qd；阿托伐他汀10-20mg qn；氯吡格雷75mg qd：活血化瘀中药。3.3.2合并用药两组患者可合用常规降压、降糖治疗药物。如患者合并出现高颅压、感染、消化道出血等情况,给予相应对症治疗。3.3.3检查方法所有患者于治疗前后均采用使用GE Lightspeed16层CT,先常规平扫,CTA扫描范围自主动脉弓至颅顶。观察颈动脉、椎动脉颅内、外段腔内斑块的部位、大小以及腔内血流信号充盈情况,并计算血管狭窄率。观察颅内大脑前、中、后动脉狭窄分布情况。3.3.4狭窄测量方法采用photoshop CS5.0图像处理软件对颈内动脉血管狭窄进行测量,使用内径减少百分比对颈内动脉、椎动脉狭窄程度进行量化,狭窄率=(狭窄近端正常动脉的管腔内径-狭窄处残留管腔内径)/狭窄近端正常动脉的管腔内径×100%；狭窄率变化值(%)=治疗后狭窄率(%)-治疗前狭窄率(%)。3.4疗效评价指标3.4.1动脉狭窄程度评价按北美症状性颈动脉内膜切除试验(NASCET)法确定血管狭窄程度。对于颈内动脉和椎动脉的狭窄程度评价分为：①最重狭窄程率：双侧中最严重的狭窄率。②平均狭窄率：平均狭窄率=双侧狭窄程度之和/2。3.4.2颅内动脉硬化血管数量按照双侧大脑前、中、后动脉以及基底动脉分布情况分别进行统计。3.4.3终点事件对每例患者治疗过程中出现的脑血管意外事件进行记录。3.5疗效判定标准3.5.1主要疗效指标3.5.1.1动脉狭窄率变化值狭窄率变化值(%)=治疗后狭窄率(%)-治疗前狭窄率(%)。恶化：治疗后狭窄率>治疗前狭窄率好转：治疗后狭窄率≤治疗前狭窄率3.5.1.2颅内动脉硬化血管数量颅内动脉硬化数量变化值=治疗后颅内动脉狭窄支数-治疗前颅内动脉狭窄支数。恶化：治疗后颅内动脉狭窄支数>治疗前颅内动脉狭窄支数好转：治疗后颅内动脉狭窄支数≤治疗前颅内动脉狭窄支数3.5.1.3终点事件根据终点脑血管意外事件的发生情况对不同干预方式进行评价。3.5.2次要疗效指标血液危险因素(LDL、HCY、ACE1、HSCRP)治疗前后的变化情况。3.6统计方法采用spss17.0统计软件系统进行录入和分析。计量资料采用均值±标准差表示。对于计量资料的组内比较采用配对比较的t检验；对于计量资料的组间比较采用独立样本的t检验；对于计量资料的多组间比较采用方差分析。对于终点事件的组间比较采用生存分析Kaplan-Meier法。因变量为等级资料时,采用二项Logistic回归分析；计量资料之间的相关分析线性回归分析,对于回归分析,列出因变量与多项自变量之间的回归方程。P≤0.05为有统计学差异。4研究结果4.1一般资料干预药物组合方式主要为4种：血小板拮抗剂、血小板拮抗剂+活血化瘀中药、血小板拮抗剂+阿托伐他汀、血小板拮抗剂+阿托伐他汀+活血化瘀,4组患者治疗时间、治疗前狭窄情况及治疗前血液危险因素水平无明显差异；中药参与组与无中药参与组在治疗前性别、年龄、合并症、动脉硬化情况、血液危险因素水平等方面无明显差异。全部患者合并糖尿病31例,占全部患者34.4%；合并高血压75例,占全部患者83.3%；合并冠心病者25例,占全部27.8%。4.2不同药物组合方式对颅内外动脉硬化的影响4组对颈动脉颅外段动脉硬化作用无明显差异；血小板拮抗剂+活血化瘀对椎动脉颅外段动脉硬化斑块的影响优于血小板拮抗剂+阿托伐他汀；血小板拮抗剂联合阿托伐他汀及活血化瘀中药对于颅内动脉硬化的疗效优于单纯血小板拮抗剂。4.3活血化瘀中药对颅内外动脉硬化斑块的影响中药参与组与无中药参与组对颅外段动脉硬化斑块影响无明显差异；中药参与组对于颅内动脉硬化的影响作用优于无中药参与组。4.4不同西药对颅内外动脉狭窄变化的影响服用氯吡格雷及阿托伐他汀可以减轻颈动脉硬化加重的进程；服用氯吡格雷可以延缓椎动脉颅外段动脉硬化加重的进程；服用阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀均可以延缓颅内动脉硬化加重的进程。4.5合并症对颅内外动脉狭窄变化的影响高血压会加快颈动脉颅外段动脉硬化的发展进程；冠心病会加快椎动脉颅外段动脉硬化的发展进程；高血压会加快颅内动脉硬化的发展进程。4.6药物治疗对血液危险因素水平的影响中药参与组对于血清血管紧张素、血清超敏C反应蛋白的降低作用优于无中药参与组。4.7颅内外动脉狭窄变化情况的相关因素分析颈动脉颅外段狭窄变化情况的回归方程：Y=-4.74+0.72X1+1.063X2-2.195X3(注：Y：颈动脉颅外段狭窄变化情况；Xl：年龄；X2：是否合高血压；X3：是否使用氯吡格雷颈动脉颅外段狭窄变化情况：0=好转,1=恶化)；椎动脉颅外段狭窄变化情况的回归方程：Y=-2.529+0.68X1+1.156X2-1.226X3-1.05X4(注：Y：椎动脉颅外段狭窄变化情况；X1：时间；X2：是否合高血压；X3：是否使用阿托伐他汀；X4：是否服用氯吡格雷椎动脉颅外段狭窄变化情况：0=好转,1=恶化)；颅内动脉硬化血管数量变化的回归方程：Y=-0.163-1.112X1-1.095X2(注：Y：颅内动脉狭窄变化情况；Xl：阿托伐他汀；X2：氯吡格雷颅内动脉硬化血管变化情况：0=好转,1=恶化)。4.8药物治疗对终点脑血管意外事件的影响中药参与组与无中药参与组在终点脑血管事件发生率方面的比较具有统计学差异(P<0.05),说明中药参与组延缓了脑血管意外事件的发生。4.9终点脑血管意外事件的相关因素分析脑血管意外事件发生率与相关因素的回归方程：Y=-2.933+0.059X1+0.916X2-0.984X3-1.187X4-0.724X5(注：Y：脑血管意外事件发生率；X1：年龄；X2：是否合并糖尿病；X3：是否使用阿司匹林；X4：是否使用氯吡格雷；X5：是否使用活血化瘀中药)。5讨论5.1颅内外动脉粥样硬化狭窄的评价方法本研究采用螺旋CT脑血管造影为评价手段,将颅内外动脉分为颈动脉颅外段、椎动脉颅外段以及颅内动脉三个部分分别进行相关危险因素和疗效评价研究,以体现不同干预因素对弓上大动脉及颅内小动脉的影响作用。5.2活血化瘀中药对颅内外动脉硬化斑块的作用本次研究显示,活血化瘀中药对不同位置的颅内外动脉硬化斑块影响作用不同。其中对颅外段(颈动脉、椎动脉颅外段)动脉硬化斑块的影响作用较小,较对照组未显示出差异；而对颅内段动脉硬化的作用较对照组显示出差异,优于无活血化瘀中药组。不同的药物组合方式也体现出活血化瘀中药参与的组合方式对椎动脉颅外段及颅内动脉硬化斑块的发展具有减缓作用。其原因可能为：(1)样本量不足(2)观察时间短(3)研究药物种类较多(4)颅内外不同位置动脉的差异。5.3其他因素对颅内外动脉硬化斑块的影响氯吡格雷在本次试验中体现出对颅内外各条动脉硬化斑块均具有稳定及缩小作用,虽然其与阿司匹林同为血小板拮抗剂,但氯吡格雷独特的血管内膜保护作用可能是造成对颈动脉硬化斑块影响的主要原因；高血压是颈动脉颅外段、颅内动脉硬化的危险因素；而冠心病是椎动脉颅外段、颅内动脉硬化的危险因素,而未发现糖尿病与颅内外动脉硬化斑块的发展有关；由于样本量的限制,时间与不同位置颅内外动脉硬化斑块之间的关系未能得出一致的结论。同样的相关因素,在不同位置动脉硬化的过程中显示出不同的参与度,其原因可能为：(1)颅内外动脉硬化对对相同危险因素及干预因素的反应上具有差异。(2)由于所使用统计方法的限制。5.4终点脑血管事件的分析一些在对颅内外动脉狭窄变化率产生影响的相关因素未在对缺血性脑血管事件的发生方面起到影响作用；反而,是否合并糖尿病、是否服用阿司匹林、活血化瘀中药对缺血性脑血管事件的发生产生影响。应考虑不同类型缺血性卒中的发生原因不同所致。5.5活血化瘀中药在脑梗死Ⅱ级预防中的作用活血化瘀中药对颅内外动脉硬化斑块的作用不一致,其中对颅外动脉硬化斑块未显示出明显的稳定及缩小作用,但对颅内动脉硬化产生了积极的作用,可以延缓颅内动脉硬化的速度。中药参与组降低了脑血管事件的发生率,将其与氯吡格雷、阿托伐他汀等西药合用可以进一步降低脑梗死的复发率。此结论对于活血化瘀中药在脑梗死的Ⅱ级预防中的位置具有重要作用。6结论6.1中药参与组对于颅内动脉狭窄的影响作用优于无中药参与组。6.2服用氯吡格雷及阿托伐他汀可以减轻颈动脉硬化加重的进程；服用氯吡格雷可以延缓椎动脉颅外段动脉硬化加重的进程；服用阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀均可以延缓颅内动脉硬化加重的进程。6.3中药参与组较无中药参与组延缓了脑血管意外事件的发生。6.4脑血管意外事件发生率与相关因素的回归方程：Y=-2.933+0.059X1+0.916X2-0.984X3-1.187X4-0.724X5(注：Y：脑血管意外事件发生率；X1：年龄；X2：是否合并糖尿病；X3：是否使用阿司匹林；X4：是否使用氯吡格雷；X5：是否使用活血化瘀中药)。