胰岛素口服结肠定向给药系统的研究

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以胰岛素为模型药物,通过体外、在体和体内三种方法研究几种吸收促进剂和酶抑制剂对胰岛素结肠粘膜吸收的影响。 采用高效液相色谱法测定胰岛素的含量,并进行了方法学研究,结果表明其线性关系、回收率、稳定性、精密度均符合规定。 采用改进的Valia-Chien水平扩散池进行体外扩散试验,高效液相色谱法测定接受池中胰岛素的浓度,通过计算不同吸收促进剂或酶抑制剂对胰岛素透结肠粘膜的渗透系数和促渗比,研究吸收促进剂或酶抑制剂对胰岛素透结肠粘膜吸收的影响。结果表明:同一浓度的不同吸收促进剂或酶抑制剂对胰岛素结肠粘膜渗透的促进效果不同,其促进渗透的强弱顺序为:La砒em9>Brij78>SDC>SGDC>STC。 大鼠在体试验采用原位肠袢法,研究含不同吸收促进剂或酶抑制剂的胰岛素溶液对正常大鼠血糖变化情况的影响。结果表明:含不同吸收促进剂或酶抑制剂的胰岛素降血糖效果有所不同,其强弱顺序为:Laureth9>SDC>Brij78>STC>SGDC>SLC>BTC。在0.5~2﹪浓度范围内,SDC浓度与血糖降低百分率呈现良好的线性关系。此外,在10~60U·kg-1剂量范围内,胰岛素剂量与血糖降低百分率的线性关系不明显。 采用HE染色与光学显微镜检查体外试验和在体试验中吸收促进作用较好的三种吸收促进剂组合(1﹪Brij78+1﹪Laureth9组,1﹪SDC+l﹪Laureth9组,l﹪Brij78+l﹪SDC组)对结肠粘膜的损伤情况。结果表明,三种吸收促进剂的组合经在体肠袢试验对大鼠结肠粘膜无损伤。 将筛选的三种吸收促进剂两两组合(1﹪Brij78+1﹪Lawem9组,1﹪SDC+1﹪Laureth9组,l﹪Brii78+l﹪SDC组)与胰岛素配成溶液,冷冻干燥制成粉末,装入结肠溶胶囊,经正常大鼠与糖尿病模型大鼠分别灌胃给药,测定给药后不同时间的血糖水平,考察胰岛素结肠给药的动物药效学。结果表明:正常大鼠与糖尿病大鼠给予胶囊后,8.13h内血糖明显降低,不同吸收促进剂组合的降血糖效果有所不同,三种组合的强弱顺序为:1﹪Brij78+l﹪Laureth9组>1﹪SDC+1﹪Laurem9组>1﹪Brij78+l﹪SDC组,表明1﹪Brij78与1﹪Laureth9组合促进胰岛素结肠吸收的效果较好。
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