目的:应用全外显子测序技术(WES)对家族性肥厚型心肌病(FHCM)先证者及家系成员行突变基因筛查,探索分析突变与临床表型的相关性,以期建立FHCM的精准医疗模式。方法:纳入无亲缘关系的FHCM先证者4例,收集相关病史及影像学资料(心电图、超声心动图)并进行全外显子测序。对阳性受检者进一步进行家系随访,并对相关家系成员行溯源性的Sanger测序验证。结合最新研究进展和临床报道,对检测结果进行致病性分析,个体化分析突变与临床表型的相关性。结果:①1例先证者携带双基因杂合突变,分别为MYL2-p.R58Q和MYH6-p.G257E;其中 MYL2-p.R58Q 国外已有相关报道为致病性变异,MYH6-p.G257E由于缺乏相关证据,为临床意义不明的变异。②2例先证者携带单基因杂合突变。1例为TNNI3-p.A157V,该突变已有相关报道为致病性变异;另1例为MYH7-c.1502A>G(p.Y501C),为新发现的致病性变异。③在1例先证者中检出三种杂合突变;分别为 TTN-p.R21867、TTN-p.R16187C 和 OBSCN-p.D6369G,前两者为同一等位基因的双突变,均为新发现的临床意义不明的变异。结论:相关家系中均检出HCM相关突变。突变涉及4种肌节蛋白基因MYL2、MYH6、MYH7、TNNI3和2种细胞结构蛋白基因TTN、OBSCN。其中MYH7基因的c.1502A>G(p.Y501C)突变为FHCM中的首次报道。MYL2和TNNI3基因突变虽在HCM中少见,但不乏严重表型。其中TNNI3-p.A157V突变外显率较高,症状典型,且存在猝死风险。此外,我们在一个大型的三代家系中验证了 MYL2-p.R58Q突变与恶性表型的强共分离,该突变携带者发病早、病情进展迅速,心肌肥厚显著,猝死风险高。我们发现大数据背景下的突变分析有助于HCM的早期诊断和预后评估,也为临床决策和个体化治疗提供了理论依据。