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化疗作为晚期癌症的主要治疗手段,其有效性与安全性仍旧是广大学者目前极为关心的科学问题。由于人体组织的复杂性,单一的智能递药系统很难突破多重生物屏障发挥药效,而多功能仿病毒药物递送载体因其具有良好的靶向性和智能递药性而备受青睐。本课题基于结构仿生及功能仿生的核心思想,充分利用肿瘤组织特殊的微环境,设计了一种多级响应性仿病毒靶向药物递送系统---包含主动靶向、酶敏感、酸敏感及氧化还原敏感多级响应逐步释放的纳米聚合物载体,靶向递送抗肿瘤药物多西他赛（Docetaxel,DTX）,以期提高其靶向抗肿瘤效果。通过酰胺化反应将MMP-2敏感的短肽修饰到带负电的天然多糖透明质酸（hyaluronic acid,HA）上作为亲水外壳,然后利用化学反应形成酸敏感性腙键,以氧化还原敏感的二硫键桥接DTX。采用透析法构建具有核壳结构的仿病毒智能纳米药物递送系统聚合物前药（HA-PLGLAG-Lys-DTX,HA-DTX）,利用透析法制备该聚合物前药胶束（HPLD）。一方面,以天然多糖HA作为仿病毒载体的亲水衣壳,在延长体循环时间的同时HA亦可识别肿瘤组织表面高表达的CD44受体,主动靶向于肿瘤组织,然后在基质金属蛋白酶（MMP-2）的作用下脱去HA外壳,以二级纳米粒子的形式胞吞进入细胞。进一步在溶酶体/内涵体的酸性环境条件下通过质子海绵效应进行溶酶体/内涵体逃逸,随后在细胞质中高表达的谷胱甘肽酶还原酶条件的作用下二硫键断裂,释放DTX,从而提高其靶向抗肿瘤效果,以期可以特异性地杀死癌细胞,突破多种生理屏障,减少对正常组织的损伤。本课题通过核磁共振氢谱、时间飞行质谱对两亲性聚合物前药结构进行鉴定;透射电镜、激光粒度仪对胶束的形态及电位进行表征,系统地研究了HPLD的体外释药行为、A549/DTX及A549细胞摄取、在肿瘤球的渗透和体内外抗肿瘤活性。研究结果表明,HPLD为球形结构,粒径253.2?8.1 nm,PDI=0.176。在肿瘤微环境的模拟条件下,其药物释放率显著高于生理条件下的药物释放率。HPLD组的体外抗肿瘤活性IC50为0.24μg/mL,较DTX降低45.3%,Annexin V-FITC/PI细胞凋亡实验结果显示HPLD组具有较强的促凋亡能力,其在A549细胞中的细胞凋亡率为22%,而DTX组细胞凋亡率仅为9%。细胞摄取及肿瘤球渗透实验结果显示HPLD组较DTX组具有更好的入胞及渗透能力。A549异种移植肿瘤模型的体内抗肿瘤实验结果表明,HPLD组肿瘤抑制率为80.1%高于DTX组的61.2%。同时,组织学及免疫组化学分析结果显示HPLD组较DTX组在小鼠的主要脏器心、肝、脾、肺、肾等组织中的炎症反应及出血现象轻微,且肿瘤组织部位出现大面积肿瘤细胞坏死。综上,HPLD在A549荷瘤裸鼠体内外抗肿瘤实验中均表现出良好的抗肿瘤效果,可有效降低DTX的全身性毒副作用,提高其靶向抗肿瘤效果。