乳糜泻是一种慢性肠道疾病,患者摄入麸质蛋白,不能正常的被水解为小分子,产生有毒的多肽引起的自身免疫疾病。乳糜泻患者在西方国家的比例高达百分之一,麸质蛋白广泛的存在于小麦、大麦等粮食作物中,是日常所需植物蛋白的主要来源之一。现阶段乳糜泻治疗唯一有效的方法是患者终身摄入无麸质食品,因为无麸质食品制作繁琐价格昂贵口感变差且营养元素缺失,患者更希望有一种可以正常进食而不会引起肠道疾病的治疗手段。这也是本研究的出发点。本论文主要包括三个章节的内容,现分述如下:综述了何为乳糜泻疾病及乳糜泻的发病机理,麸质蛋白的来源及组成。介绍了现阶段的乳糜泻治疗方法。这些方法包括无麸质食品治疗法,谷物改良法,切断麸质蛋白进入小肠上皮细胞的通道,免疫疗法,疫苗,以及麸质蛋白降解酶疗法。针对最后一种治疗策略,进一步介绍了脯氨酸内肽酶的结构、底物特异性及其他相关特性。利用动力学模拟方法对底物pNA以及多肽PQPQLPYPQPQLP进入开启或闭合状态下的MX PEP酶（Myxococcus xanthus）以及SC PEP酶（Sphingomonas capsulata）的过程进行了动力学模拟。动力学模拟结果表明:在无底物的情况下,MX PEP酶倾向于闭合状态;当有底物分子存在时,MX PEP酶转为开启状态;有两个pNA分子存在时,其中一个底物分子可以进入酶口袋中。动力学模拟结果还表明:在无底物的情况下,SC PEP酶倾向于开启状态;当有底物分子的存在时,底物分子可以进入酶口袋中;底物为多肽分子时,底物进入SC PEP酶口袋后,可诱导SC PEP酶的关闭。研究结果说明底物分子是诱导PEP酶打开的重要因素且在有PEP酶存在的体系中底物分子会自发的向酶分子移动进入酶口袋进而被催化降解。选取已经被解析出来的MX PEP酶和SC PEP酶的3D结构作为研究模型,研究PEP酶催化降解麸质蛋白的机理。利用QM/MM（量子力学/分子力学）计算研究了这两种酶降解底物分子pNA的机理。计算表明,MX PEP酶在降解底物分子分为两个阶段,分别为酰基化和去酰基化阶段。酰基化阶段的反应存在两个竞争途径:单步途径和两步途径。单步途径为Ser533侧链上Oγ的亲核进攻底物的羰基同时伴随Hγ质子转移,两步途径为Ser533侧链上Oγ的亲核进攻底物的羰基得到稳定中间体INT1b,然后完成Hγ质子的转移;两条途径的自由能垒分别为39.3和21.4 kcal/mol。去酰基化阶段则为单一的单步途径,此前有一水分子靠近酰基化的Ser533侧链。随后,水分子中氧原子的亲核进攻Ser533相连的酰基,并伴随水分子上的质子转移。此步自由能垒为25.0 kcal/mol。研究结果说明MX PEP酶催化降解底物分子pNA反应的决速步为酶的去酰基化。SC PEP酶在降解底物分子由酰基化和去酰基化阶段构成。在酰基化阶段为单一的单步反应途径,Ser575侧链上Oγ的亲核进攻底物羰基和质子转移同时完成;反应的自由能垒为20.7 kcal/mol。去酰基化阶段则为单一的两步反应途径,水分子中氧原子亲核进攻完成后得到稳定的中间体INT2,然后完成水上的质子转移;反应的自由能垒为22.8kcal/mol。计算结果表明SC PEP酶催化降解底物分子pNA反应的决速步骤亦为酶的去酰基化阶段。综合上述研究,我们发现PEP酶催化水解多肽的决速步应为催化三联体中的丝氨酸去酰基化反应。本文中的PEP酶催化降解麸质蛋白反应的研究以及与底物结构的动力学研究揭示了PEP酶催化反应的独特机理。这些研究将为后期乳糜泻新药的开发对PEP酶重设计提供理论支持。