新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019,COVID-19）是由新型冠状病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2）引发的疾病。截止到2021年5月18日,全球新冠病毒感染者已有163,312,429人,其中3,386,825人死亡。大多数COVID-19患者出现发热、干咳、疲乏、嗅觉味觉丧失等症状,但随着病程的进一步发展,可能会出现呼吸困难和病毒性肺炎的持续症状,严重者会出现呼吸衰竭,引起急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）。SARS-CoV-2自爆发以来已经给全球的社会和经济造成了极大的威胁。但由于对其致病机制的不清楚,仍缺乏特异的治疗策略,对SARS-CoV-2的研究和治疗迫在眉睫。病毒感染宿主通常会刺激细胞因子和趋化因子的大量产生,引起强烈的炎症反应。这种过激的免疫反应现象,被称为“细胞因子风暴”。然而,SARS-CoV-2感染所诱发的免疫机制尚不完全清楚,制约了对病毒致病机制的认识和治疗手段的发展。天然免疫在对抗病毒感染和复制中发挥了关键作用,天然免疫逃逸可能是其致病的重要机理之一。Ⅰ型干扰素应答反应是免疫系统抵抗病毒感染的关键事件,干扰素产生后通过诱导干扰素刺激基因（Interferon-stimulated genes,ISGs）的表达发挥其抗病毒作用。在新发突发传染病暴发早期,明确致病病原体与天然免疫的相互调控对于了解病毒致病机制和临床干扰素治疗具有重要的指导意义。SARS-CoV-2属于冠状病毒科,β冠状病毒属,为有包膜的单股正链RNA病毒,基因组大小约29.7 kb,编码16个非结构蛋白（Nonstructural proteins,NSPs）,4个结构蛋白和约9个辅助蛋白,这些编码蛋白如何调控天然免疫还不是十分清楚。为了全面了解其相互关系,我们表达了其中23个编码蛋白（15个非结构蛋白,4个结构蛋白和4个辅助蛋白）,开展了这些蛋白对于Ⅰ型干扰素（Type Ⅰ interferon,IFN-Ⅰ）产生和IFN-Ⅰ下游信号通路的筛选。本研究我们发现Ⅰ型干扰素处理可以显著抑制SARS-CoV-2的复制,表明病毒对于IFN-β处理敏感,提示其可能存在较强的干扰素拮抗功能。与SeV和poly（I:C）诱导相比,SARS-CoV-2在感染24小时诱导较强的IFN-β反应,而SeV和poly（I:C）处理细胞则在8小时,IFN-β产生达到高峰,提示SARS-CoV-2诱导IFN-β产生的延迟。我们进一步利用IFN-β启动子诱导的荧光素酶系统进行筛选,发现 SARS-CoV-2 的 NSP1,NSP3,NSP12,NSP13,NSP14,ORF3,ORF6和M蛋白能够抑制SeV介导的IFN-Ⅰ的产生,而NSP2和S蛋白则具有促进IFN-I产生的作用。其中ORF6作用于IFN信号通路干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3,IRF3）的下游,主要通过抑制 IRF3 的入核实现 IFN-β产生的抑制,其C端53-61位的氨基酸在抑制IRF3入核中发挥重要作用。此外,ORF6还可以抑制IFN-I下游信号反应,进而抑制ISGs的产生,该功能的发挥依赖于ORF6对于STAT1入核的抑制。该研究结果为SARS-CoV-2免疫逃逸和发病机制的进一步研究提供线索。