【摘 要】
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癌症是严重影响人类生命健康的重大疾病,p53作为一种常见的抑癌基因,在预防癌症形成中起着至关重要的作用。然而,超过50%的人类肿瘤中存在p53基因的突变,且突变后的p53（mutp53）蛋白异常聚集在细胞中,不仅丧失了原来作为抑癌基因的能力,还可以通过获得性功能（GOF）促进肿瘤发生发展。肿瘤高发p53突变是癌症治疗面临的巨大难题,其中通过调控细胞内泛素-蛋白酶体或自噬-溶酶体通路降解突变p53蛋
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癌症是严重影响人类生命健康的重大疾病,p53作为一种常见的抑癌基因,在预防癌症形成中起着至关重要的作用。然而,超过50%的人类肿瘤中存在p53基因的突变,且突变后的p53（mutp53）蛋白异常聚集在细胞中,不仅丧失了原来作为抑癌基因的能力,还可以通过获得性功能（GOF）促进肿瘤发生发展。肿瘤高发p53突变是癌症治疗面临的巨大难题,其中通过调控细胞内泛素-蛋白酶体或自噬-溶酶体通路降解突变p53蛋白是治疗p53突变肿瘤的一种有效思路。目前虽然已开发了多种小分子类降解诱导剂,但暂未有相关药物正式获批进入临床。纳米材料因其独特的理化性质,在疾病诊疗领域展现出了广泛的应用前景。因此,在本论文中,我们开发了两种工程化纳米材料,分别通过调控泛素-蛋白酶体途径以及自噬-溶酶体通路来降解突变p53蛋白,并用于p53突变肿瘤的治疗。本论文主要分为以下两个部分:（1）基于锌离子对突变p53蛋白稳态的调控以及ZIF-8酸响应性分解释放锌离子的特性,我们开发了一种调控泛素-蛋白酶体通路降解突变p53蛋白的工程化ZIF-8纳米材料。首先,我们证明了ZIF-8在酸性内体中分解释放锌离子,降低细胞中还原型谷胱甘肽（GSH）与氧化型谷胱甘肽（GSSG）的比例,促使突变p53蛋白发生谷胱甘肽化和泛素化依赖的蛋白酶体途径降解。进一步地,我们使用表面结合肽Z1-RGD对ZIF-8进行工程化修饰,不仅改善了ZIF-8的分解行为和细胞内化,也显著提高了ZIF-8在ES-2卵巢癌小鼠模型以及患者来源的异种移植（PDX）乳腺癌小鼠模型中的抗肿瘤效果。（2）基于选择性自噬的原理,我们开发了一种模拟选择性自噬关键受体蛋白的仿生“纳米受体”（NRs）体系。该体系由可生物降解的载体材料马来酰亚胺-聚乙二醇-聚乳酸（MAL-PEG-PLA）与诱导自噬的阳离子脂质DOTAP形成纳米颗粒,并在表面修饰突变p53蛋白靶向结合肽MBP构成。随后,我们验证了NRs可以高效结合突变p53蛋白,并以泛素化依赖的方式诱导其通过自噬-溶酶体途径降解。同时,我们在细胞水平验证了NRs抑制了突变p53的获得性功能（GOF）,增强了肿瘤细胞对化疗药物—顺铂的敏感性。最后,在动物水平上,我们使用负载四价Pt（IV）前药的NRs/Pt纳米材料,发现其在ES-2卵巢癌小鼠模型以及患者来源的异种移植（PDX）卵巢癌模型中均具有良好的协同抗肿瘤效果。总之,本论文中,我们证明了使用纳米技术干预细胞内的蛋白质降解通路,调控突变p53蛋白的稳态是治疗p53突变肿瘤的一种有效策略,为肿瘤的精准治疗提供了一种全新思路。
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