转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)介导的信号通路在细胞和生物体内发挥很重要的功能。TGF-β信号通路能够参与到细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、细胞迁移、免疫应答、胚胎发育等多个生理过程。SMAD家族蛋白是TGF-β信号转导过程中的关键蛋白,SMAD蛋白根据其功能可分为三类,分别是受体调节型SMAD(Receptor Regulated SMAD,R-SMAD)、共同转导型SMAD(Common Mediator SMAD,Co-SMAD)和抑制型SMAD(Inhibitory SMAD,I-SMAD)。R-SMAD被TGF-βI型受体磷酸化之后与Co-SMAD结合形成异源三聚体转运入核,并与一些共转录因子共同发挥作用,调节TGF-β下游基因的转录表达。R-SMAD羧基端SXS丝氨酸被I型受体磷酸化是整个信号通路的中心事件,因此R-SMAD的磷酸化与去磷酸化调控对于整条信号通路的转导起着至关重要的作用。磷酸酶能够去除R-SMAD羧基端SXS丝氨酸磷酸化,从而终止TGF-β信号转导。在本文研究中,我们发现PPM1B(Protein phosphatase 1B)一种属于PPM家族的磷酸酶可以有效降低SMAD2/3和SMAD1羧基端SXS丝氨酸磷酸化。据报道,PPM1B可以通过去磷酸化TBK1、Rip3、IKKbeta在先天抗病毒免疫、细胞坏死、NF-κB信号通路中发挥作用,但是PPM1B在TGF-β/BMP信号通路中的功能我们并不知晓。在本研究中,我们证实TGF-β刺激可以诱导PPM1B的剪切产物isoform2表达增加。接着,我们探究了PPM1B在TGF-β信号通路中的功能。研究发现,PPM1B能够降低SMAD2和SMAD3羧基端SXS丝氨酸磷酸化,并且isoform1和isoform2都具有降低SMAD2/3磷酸化的功能,而其磷酸酶失活突变体R179G对SMAD2/3磷酸化没有影响,说明PPM1B调控SMAD2/3磷酸化依赖于其磷酸酶活性。通过荧光素酶报告基因系统,进一步证明PPM1B是TGF-β信号通路的负调控因子,同时,通过检测TGF-β信号诱导的下游基因也验证了这一抑制作用。在过量表达PPM1B的细胞里我们进一步证实PPM1B通过调控SMAD2/3磷酸化从而抑制TGF-β信号通路,而PPM1B磷酸酶失活突变R179G失去了这种抑制作用,这些结果说明PPM1B发挥抑制因子的功能依赖于其磷酸酶活性。此外我们还发现PPM1B同样在BMP信号通路中可以降低SMAD1磷酸化从而抑制BMP信号通路,推测PPM1B是泛R-SMAD的丝苏氨酸磷酸酶。进一步研究发现PPM1B的表达也受BMP信号的调控,BMP2也能够上调PPM1B isoform2的表达。简而言之,在本论文中,我们发现TGF-β/BMP可以上调PPM1B isoform2的表达,而PPM1B可能通过去除R-SMAD羧基端SXS丝氨酸磷酸化进而抑制TGF-β/BMP信号通路,整个过程形成了一个TGF-β/BMP负反馈调节系统。此研究揭示了TGF-β信号通路调控的新机制,丰富了磷酸酶PPM1B在生理过程中的功能,为进一步研发与TGF-β信号通路相关疾病的新型靶向药物提供了理论基础。