【摘 要】
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1研究背景脂质代谢,包括胆固醇代谢,与慢性炎症之间存在明确的相关关系,阿伐麦布可以通过抑制酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶（ACATs）减少细胞内游离胆固醇向胆固醇酯的转化,从而发挥调节胆固醇代谢的功能;过敏性哮喘作为一种典型的慢性炎症性疾病,近年来关于哮喘与脂质代谢的关联的研究逐渐增多,但针对药物性调节胆固醇代谢与哮喘两者的内在联系目前仍鲜有报道,本研究拟从药物性调节胆固醇代谢着手,为过敏性哮喘的治
【基金项目】
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国家自然科学基金（81700034、81970032）; 国家重点研发精准医学研究课题项目（2016YFC0905803）
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1研究背景脂质代谢,包括胆固醇代谢,与慢性炎症之间存在明确的相关关系,阿伐麦布可以通过抑制酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶（ACATs）减少细胞内游离胆固醇向胆固醇酯的转化,从而发挥调节胆固醇代谢的功能;过敏性哮喘作为一种典型的慢性炎症性疾病,近年来关于哮喘与脂质代谢的关联的研究逐渐增多,但针对药物性调节胆固醇代谢与哮喘两者的内在联系目前仍鲜有报道,本研究拟从药物性调节胆固醇代谢着手,为过敏性哮喘的治疗寻找新的靶点与线索。2研究方法（1）通过动物实验明确阿伐麦布治疗哮喘小鼠的疗效:将小鼠随机分为对照组、造模组和治疗组,利用屋尘螨构建过敏性哮喘模型,通过给予阿伐麦布进行治疗;随后检测过敏性哮喘相关指标进行结果分析。（2）通过细胞实验探讨阿伐麦布改善哮喘的内在机制:利用屋尘螨刺激气道上皮细胞构建过敏性哮喘体外模型,通过免疫印迹、实时荧光定量PCR、细胞增殖检测、免疫荧光等实验,以及通过对GEO数据库中的数据集进行分析,探讨阿伐麦布改善过敏性哮喘的作用机制。3研究结果（1）体内实验结果显示使用阿伐麦布可抑制哮喘小鼠气道炎症;抑制气道下平滑肌细胞激活和增殖,降低气道阻力;抑制气道上皮基底细胞增殖、杯状化生,减少粘液分泌以及使纤毛细胞增生;（2）体内外实验结果表明阿伐麦布可抑制屋尘螨诱导的气道上皮细胞黏附连接蛋白重分布,减少气道上皮屏障破坏;（3）体外实验结果表明阿伐麦布抑制屋尘螨诱导的上皮基底细胞增殖,但这一作用与其调节胆固醇代谢的药理作用无关;（4）GEO数据库分析结果显示发现重度哮喘患者气道上皮细胞的KRT5基因表达上升,并且与CTNNB1基因的表达呈正相关关系;（5）阿伐麦布通过抑制β-连环蛋白S552位点磷酸化,使β-连环蛋白锚定于细胞膜上,减少屋尘螨诱导的气道上皮屏障破坏;抑制β-连环蛋白S552和S675位点磷酸化阻碍其与转录因子的结合;同时抑制β-连环蛋白非磷酸化活性成分表达,使Wnt/β-catenin信号通路激活受阻,减轻屋尘螨诱导的气道上皮基底细胞增殖。4研究结论对哮喘小鼠使用阿伐麦布治疗可以减轻小鼠气道过敏性炎症、抑制气道重塑;抑制β-连环蛋白的磷酸化位点,减少了由屋尘螨诱导的β-连环蛋白的重分布,缓解了气道上皮屏障破坏;并且抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性,使得屋尘螨所致的气道上皮基底细胞增殖减少,减少气道杯状化生的倾向。本课题的研究结果为临床上治疗过敏性哮喘提供了新的靶点与思路。
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