抗放药物或称为放射防护剂,是指照前给药或照后早期给药能够减轻放射损伤的化合物或制剂。抗放药物一直是世界上各有核大国研究的重点。经过近一个世纪的研究,国际上发现了不少疗效不错的放射防护剂,但由于副作用大、给药不方便等因素,均没能作为抗放药物装备到部队。我国上世纪八十年代通过大量动物实验研制的抗放药物“523”、“500”和“408”,在辐射事故病人的临床救治中观察到了一定的疗效,并装备到部队。近年来,造血因子如粒细胞集落刺激因子等已广泛应用于肿瘤放化疗引起的白细胞减少症病人的治疗,并在辐射事故病人的救治中显示出良好的疗效。相对于造血因子,现装备的抗放药物在促白细胞恢复方面明显不足,难以满足未来战争的需求。因此,寻找抗放效果显著、毒副作用小、满足军队卫生勤务需求的新型抗放药物是近年来国内外研究的热点。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是目前治疗急性放射病疗效最好的药物之一,2015年美国FDA批准了G-CSF/neupogen和PEGylated G-CSF/neulasta治疗急性放射病的新适应症。近年来研究发现,不少在研的小分子抗放药物是通过促进内源性G-CSF分泌发挥放射防护作用的。维生素E是天然存在的小分子化合物,在自然界中存在着生育酚和生育三烯酚两大类。据报道δ-和γ-生育三烯酚能显著促进小鼠内源性G-CSF分泌,具有良好的抗放活性,因其具有较低的毒副作用,是美军近年来研究的重点候选药物之一。但生育三烯酚为强脂溶性化合物,制剂难度大,因而也限制了其研发进程。本课题拟以生育三烯酚(T3H)为先导化合物,通过T3H全合成、半合成等途径,获得结构多样的系列T3H及其衍生物;通过诱导小鼠内源性G-CSF生成的活性筛选,明确T3H衍生物促进G-CSF生成的构效关系,希望发现水溶性好、抗放活性强的目标化合物。结果表明:(1)基于T3H全合成途径,通过酶化学方法获得了天然构型的δ-T3H,发现其促G-CSF生成活性与植物提取的δ-T3H一致。(2)以δ-T3H为原料,通过色原烷母核甲基化修饰,获得了天然构型的α-T3H和β-T3H,并证实其促G-CSF生成活性与植物提取的化合物一致。(3)基于T3H全合成途径,获得了侧链含有1-3个异戊烯基单元的δ和α构型的消旋化合物,及侧链带有不同长度碳链的甲基叉结构的化合物。活性分析发现,消旋的δ构型的T3H和T2H,其促G-CSF生成活性与天然δ-T3H活性相当;而消旋的α构型的T3H和T2H,其促G-CSF生成活性明显优于天然α-T3H,其中以消旋的α-T2H为最优;消旋的α-T1H和δ-T1H以及侧链带有甲基叉结构的化合物基本上不能促进内源性G-CSF生成。(4)当T3H色原烷母核6位羟基替换为氨基时,其促G-CSF生成活性有所降低;在色原烷母核6位羟基或氨基上连接氨基乙基、羟乙基、二氨基己基时,发现该类化合物促G-CSF生成活性与天然δ-T3H相当。(5)给末端带有羟基的T3H衍生物进行磷酸酯修饰并成盐,共获得10个新化合物;活性评价发现,T3H衍生物磷酸酯修饰后,其促G-CSF生成活性基本消失,成盐后活性恢复。共有3个成盐化合物的促G-CSF生成活性与天然δ-T3H相当,结合化合物溶解度测定,发现消旋的δ-T2H和α-T2H磷酸酯钠盐水溶性好,促G-CSF生成活性强。总之,本课题以T3H为先导化合物,通过T3H全合成、半合成等途径共获得结构多样的T3H及其衍生物30个,新化合物25个,明确了T3H衍生物诱导G-CSF生成的构效关系,并发现了水溶性好、促G-CSF生成活性强的目标化合物2个,分别为消旋的δ-T2H和α-T2H磷酸酯钠盐。