帕金森病(Parkinson’s disease)是一种常见的神经退行性疾病,在年龄大于65周岁的人群中,有着高达1%的发病率。其主要特征是中脑黑质多巴胺能神经元的选择性的丢失。在帕金森病人病理学切片中,能够看到明显的中脑黑质颜色消退,变浅。由于缺失多巴胺,导致这些多巴胺能神经元在纹状体中所支配的运动神经环路紊乱,从而表现出震颤、肌肉僵直等临床特征。虽然帕金森病的发病机制还没有被完全研究清楚,但是目前的研究表明,遗传和环境因素都可能引起疾病的发生。对一些家族性的帕金森病病人进行遗传学研究发现,一些基因的突变可能会导致帕金森病的发生。这些基因包括α-synuclein, Parkin, PINK1, DJ1以及LRRK2。而同时,流行病学研究显示,一些环境毒素,像鱼藤酮(rotenone)和百草枯(paraquat),都可以在动物模型上引起帕金森病样症状。而一些接触到1-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine (MPTP)的病人,就会导致帕金森病发生。这些毒素都是作用在线粒体呼吸链的复合体Ⅰ上,抑制其活性,从而导致线粒体损伤,产生大量氧自由基(ROS)导致对神经元过度的氧化损伤。但是这些因素是怎样最终导致黑质多巴胺能神经元丢失的,目前还不是很清楚。研究也揭示,可能存在一些其他因素参与其中,共同作用,最终导致帕金森病的发生。这其中一个很重要的因素就是由脑内小胶质细胞过度激活导致的神经炎症反应。小胶质细胞是脑内的一类巨噬细胞来源的胶质细胞,约占脑内细胞数量的12%。在正常生理条件下,这些细胞有着在脑内作为巨噬细胞的能力,实现自主免疫以及清除一些物质。同时,还会分泌一些神经因子和抗炎因子,实现对神经元的保护作用。但是这些细胞一旦持续过度激活,就会产生一些细胞毒性物质,像过氧化物、肿瘤坏死因子、一氧化氮等,从而对神经元造成损伤。无论在帕金森病人的脑内,还是在帕金森病的动物模型中,都可以观察到在黑质部位有过度激活的小胶质细胞,同时也能够检测到一些炎症因子的大量增加。同时,在一些长期服用非甾体类抗炎药的人群中,帕金森病的发病率会降低很多,这些都提示神经炎症反应参与到了帕金森病的发病过程中。因此,研究这些胶质细胞是怎样激活的,对于了解帕金森病的发病机制有着重要的提示作用。之前的研究认为,神经的过度损伤可能是导致胶质细胞过度激活的原因。这些损伤的神经释放的物质可能引起周围胶质细胞迁移活化。但是最近的研究显示,在神经元没有明显损伤的情况下,胶质细胞已经开始激活,说明胶质细胞激活是在神经损伤丢失的过程中。我们的研究发现,rotenone,一种线粒体呼吸链的复合体Ⅰ的抑制剂,可以直接引起小胶质细胞激活。在受到rotenone作用的小胶质细胞内,NF-κB信号通路被激活,引起大量的炎症因子的产生释放。而引起NF-κB信号通路激活依赖于丝裂原活化蛋白激酶(p38)。Rotenone在小胶质细胞内抑制线粒体复合体I,从而导致产生大量的氧自由基(ROS),这些ROS能够让p38的磷酸水平迅速上调,引起其活化。消除ROS的产生,也就可以抑制rotenone引起的NF-κB信号通路的活化以及胶质细胞的激活。因此,我们的研究发现rotenone可以直接引起小胶质的激活,而这可能促进了中脑黑质多巴胺能神经元的损伤丢失。