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40年前,Monod和Jacob大胆预测:基本的细胞过程(如异化、蛋白质调控、代谢过程等)是通过基因水平上的信号通路来完成的,这种预测为描述许多细化的、基因水平上的重要调控机制奠定了基础。由于自然发生的调控网络太复杂,因此目前还缺乏基于数学模型的定量描述。然而,随着非线性理论的发展和大型计算机的出现,理论工作者相继提出了一批描述生物网络(尤其是基因调控网络)的理论模型。特别是,随着生物实验和生物工程技术的不断进步,人们现在有可能发展某些基于环路分析技术来描述复杂的调控网络,并使人们开始进入强调基本细胞功能的基因调控过程的模型描述阶段。依据近些年在非线性理论和随机过程等领域的研究成果,目前开展生物网络特别是基因调控网的定量和定性分析是适时的。
生物系统中存在大量的、相对独立的、具有特定生物功能的网络模块。从分子水平上揭示这些简单网络模块的功能对于理解更为复杂网络的调控机制甚至对于理解细胞内部过程具有重要意义,也对阐明生物网络的设计原理大有帮助。我们基于系统生物学中“自下而上”的研究思路,在基因调控网络层面上研究了几类典型的网络模块的功能。其中,反馈调控贯穿于本博士论文要研究的所有功能模块中,如第二章中的正反馈回路和负反馈回路的信号处理功能模块、第三章中的自反馈回路和双负反馈回路的基因切换功能模块、第四章中的负反馈回路和耦合负反馈回路基因振动功能模块,以及第五章中的耦合正负反馈回路基因可激励功能模块等。从生物物理学的观点,我们主要研究了这些功能模块的动力学性质,如刺激响应关系、双稳性、振动性和可激励性等,特别关注生物噪声(如内部噪声和外部噪声)对这些模块功能的影响。在此基础上,我们还系统地分析了基于细胞通讯的多细胞系统(即耦合的功能模块网络)的动力学(特别是随机动力学),如局部动力学和细胞群体协作行为等。
论文的主要内容如下。第一章,首先简要介绍了系统生物学的研究背景及研究方法,并引入了基因调控网络和网络模块的相关知识,同时讨论了基因表达中的随机因素及细胞通讯机制;其次讨论了基因调控网的数学建模、模拟算法和常用调控输入函数;最后阐述了本文的研究目的和意义。第二章,首先介绍了基因调控网络中的反馈机制:正反馈和负反馈,并在此基础之上引入了基于反馈回路的基因调控网中的若干功能模块,为本文后面的研究做好准备;其次详细讨论了反馈回路模块在放大信号和压制噪声方面的功能,获得了反馈压制噪声存在物理极限的重要结论,扩充了以前对反馈压制噪声机制的理解。第三章,基于反馈回路引入了两类最基本的基因双稳系统:自反馈基因双稳系统和双负反馈基因双稳系统,刻画出这些基因双稳系统的动力学性质,着重考察了在随机力驱动下基因双稳系统的切换特性以及基于细胞通讯的多细胞基因双稳系统的同步切换性质等,揭示出相关切换和同步切换的生物物理机制。第四章,研究了两种典型的基因振子系统:负反馈型生物振子和耦合正负反馈型生物振子。首先,对其进行生化应建模和基本的动力学分析,尤其是找出产生振动的条件;其次,考察了这两种不同类型的基因振子在不同类型的细胞通讯下的协作行为,重点调查了随机因素对协作行为的影响,阐明了基因振子群体取得同步和聚类的生物物理本质机制;随后,着重研究了内外信号的逻辑组合(即顺式调控)对细胞群体行为的影响,发现信号的不同逻辑组合可以驱动不同的细胞图案;最后,详细研究了生物节律的人工控制策略,给出了对生物节律进行人工控制的生物物理机制。第五章,首先,介绍了自然调控网络中的一个可激励基因系统,阐述了可激励系统在随机基因调控过程中的重要特性;其次,设计了一个基于耦合正负反馈回路的工程可激励基因调控网络,并考察了该系统在随机力的作用下独有的动力学性质,以及基于细胞通讯的可激励系统的群体协作性质等。第六章,对全文作了归纳和总结,并指出了基因调控网络今后可能的研究方向。