天然免疫是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线。宿主通过量表达多种模式识别受体（PRRs）识别病原体高度保守的分子病原相关分子模式（PAMPs）。在结合PAMPs后,PRRs可以通过募集下游的接头蛋白和激酶来介导一系列的信号级联,促进I型干扰素和细胞因子的表达。I型干扰素会介导抗病毒基因的表达,从而抵御病原的入侵和清除被感染的细胞。模式识别受体根据其结构、定位和功能,可以分为四个大类,包括Toll样受体、RIG-I样受体、NOD样受体和胞内DNA受体。环状GMP-AMP合成酶（cGAS）是最近发现的胞质DNA感受器,对于宿主抵御DNA病毒很关键。cGAS与DNA结合形成2:2复合体,介导活性位点构象变化,催化ATP与GTP合成环鸟腺苷酸（cGAMP）。cGAMP作为第二信使与定位在内质网和线粒体上的接头蛋白MITA（也称为STING、MPYS和ERIS）结合,导致了MITA的转运和激活。MITA可以进一步募集下游接头蛋白和激酶,例如TBK1/IRF3、TRAF6/IKK复合体来分别激活IRF3和NF-?B信号通路,介导包括I型干扰素、TNF、IL-6和CCL5等抗病毒基因的表达。病毒感染引起的蛋白质翻译后修饰对于细胞内抗病毒免疫应答十分重要。MITA会被一些E3泛素连接酶泛素化修饰,TRIM32和TRIM56介导MITA的K63连接的泛素修饰,AMFR-INSIG1复合体介导MITA的K27类型多聚泛素连接,RNF26介导MITA的K11类型泛素连接,这些E3泛素连接酶都正调控MITA介导的信号通路;而RNF5和TRIM29介导MITA的K48类型泛素化修饰,会引起MITA发生蛋白酶体途经降解,因此也避免了过度免疫应答。对于MITA不同的泛素化修饰影响了MITA在天然免疫应答中的不同作用。然而,MITA的去泛素化修饰却鲜有报道。去泛素化修饰是泛素化修饰的反向过程,被去泛素化酶调控。USP18和USP20属于去泛素化酶USPs亚家族的,也参与了相应靶蛋白的去泛素化修饰过程。USP18也是去ISG修饰酶,USP18酶活性缺失突变USP18（C61A）的小鼠体内会有更明显的ISG修饰。而且,USP18会通过结合I型干扰素受体亚基IFNAR2来抑制JAK1和IFNAR2的结合,负调控I型干扰素介导的JAK-STAT信号通路。USP20被报道参与多种蛋白的去泛素化修饰过程,调控IL-1β信号、DNA损伤修复、肿瘤发生和肿瘤化疗耐受过程。USP18和USP20还没有被发现参与了病毒介导的天然免疫应答信号通路。在本研究中,我们发现USP18募集USP20去泛素接头蛋白MITA正调控天然免疫信号转导。USP18敲除抑制DNA病毒或者胞质DNA介导的IRF3和NF-?B活化,并抑制I型干扰素以及促炎因子的表达。USP18-/-小鼠对于HSV-1的感染更加敏感。我们将野生型USP18或者酶活性缺失USP18（C61A）回补至USP18-/-小鼠胚胎成纤维细胞系中,都能恢复DNA病毒感染诱导或者胞质DNA转染介导的天然免疫激活,说明USP18的酶活性不影响病毒诱导的I型干扰素产生。进一步研究结果表明,USP18而是通过与USP20相互作用,募集USP20到MITA,USP20催化MITA的K33/K48类型多聚泛素链的解离。在HSV-1刺激后,USP20敲低都会导致MITA泛素化修饰增强和降解加速,促进HSV-1的复制。我们的研究发现了去泛素化酶USP18和USP20在调控病毒感染引起的MITA介导的信号通路中起到正调控作用,有利于揭示细胞内抗病毒天然免疫的复杂调控机制。