【摘 要】
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背景及目的:胆管癌是一种起源于胆道上皮细胞且侵袭性极强的常见胆道恶性肿瘤。由于早期临床症状不明显导致诊断困难,所以胆管癌病人预后并不理想。近几十年来,胆管癌的许多生物标志物被广泛应用,但由于均存在其自身限制,这些生物标志物仍不足以充分了解胆管癌的机制,优化治疗策略。我们需要更有效的方法筛选出更有临床价值的生物标志物。本研究的目的是通过生物信息学分析探寻与胆管癌患者预后相关的差异表达基因（diffe
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背景及目的:胆管癌是一种起源于胆道上皮细胞且侵袭性极强的常见胆道恶性肿瘤。由于早期临床症状不明显导致诊断困难,所以胆管癌病人预后并不理想。近几十年来,胆管癌的许多生物标志物被广泛应用,但由于均存在其自身限制,这些生物标志物仍不足以充分了解胆管癌的机制,优化治疗策略。我们需要更有效的方法筛选出更有临床价值的生物标志物。本研究的目的是通过生物信息学分析探寻与胆管癌患者预后相关的差异表达基因（differentially expressed genes,DEGs）,以及应用同位素标记相对和绝对定量技术（isobaric tags for relative and absolute quantification,iTRAQ）来探寻胆管癌组织与非癌组织之间的差异表达蛋白（differentially expressed proteins,DEPs）,并进一步整合多组学数据分析来筛选出胆管癌的潜在标志物。方法:通过在基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus,GEO）进行检索,我们选取并获得了GSE32225数据集,通过使用R语言对该数据集进行差异分析,我们获得了在癌和正常组织之间存在差异表达的基因,通过进一步使用癌症基因组图谱数据库（The Cancer Genome Atlas,TCGA）对这些DEGs与胆管癌患者生存时间之间的联系进行了生存分析,并进一步使用该数据库验证了从GSE32225数据集中所得的与胆管癌患者预后相关的DEGs表达的准确性。通过使用iTRAQ技术鉴定并筛选胆管癌组织和非肿瘤组织之间的DEPs。通过将与预后相关的DEGs和DEPs数据进行整合分析,我们获得了候选蛋白载脂蛋白F（Apolipoprotein F,APOF）、整合素αV（Integrin subunit alpha V,ITGAV）和钙/钙调蛋白依赖性丝氨酸蛋白激酶（Calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase,CASK）,使用免疫组化方法检测这些候选蛋白在胆管癌组织中的表达,进一步使用组织芯片分析了CASK表达与胆管癌患者临床病理特征及预后之间的联系。结果:通过R语言软件进行差异表达分析,我们一共鉴定出了875个DEGs,通过进行生存分析,其中10个DEGs与胆管癌患者预后显著相关。通过iTRAQ技术一共鉴定出了487个DEPs。综合多组学数据分析显示,与非肿瘤组织相比,胆管癌组织中CASK、ITGAV和APOF在m RNA和蛋白水平的表达均存在差异。CASK在84例胆管癌患者中有38例（45%）在细胞质和细胞核中均呈现阳性表达。生存分析显示与CASK阴性表达的患者相比,CASK阳性表达的患者较CASK阴性表达的患者拥有更长的总生存期和无复发生存期。单因素回归分析显示组织学分级（P=0.019）,临床分期（P=0.002）,血管侵犯（P=0.001）以及CASK阴性表达（P=0.012）是胆管癌患者总生存期差的独立危险因素;组织学分级（P=0.017）,临床分期（P=0.035）以及CASK阴性表达（P=0.006）是胆管癌患者无复发生存率的独立危险因素。多因素回归分析显示:CASK阴性表达（P=0.027）是胆管癌患者预后不良的独立危险因素;组织学分级（P=0.036）,临床分期（P=0.035）,CASK阴性表达（P=0.014）是胆管癌患者复发的独立危险因素。结论:总之,我们的研究揭示了CASK可能是一个肿瘤抑制因子,其阴性表达是胆管癌患者预后不良的独立危险因素,可以作为有临床价值的预后标志物,可能为胆管癌的治疗提供新的靶点。并且为高效准确的筛选胆管癌生物标志物找到了一种较为可靠的方法,可能为深入研究胆管癌的发病机制提供一个全面系统的视角。
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