【摘 要】
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弓形虫是一种专性的细胞内原生动物寄生虫,是自然界中分布最广的寄生虫之一,世界上三分之一的人口被这种寄生虫感染。弓形虫感染日益成为一个世界性的、严重的公共卫生问题。目前,针对弓形虫病的治疗药物存在许多局限性,所以开发新型,高选择性、低细胞毒性的抗弓形虫药物变得尤为重要。天然产物是抗弓形虫活性的活性化合物的丰富来源。双氢青蒿素(DHA)是一种传统的抗疟疾药,研究表明DHA也具有抗弓形活性,但活性较低。
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弓形虫是一种专性的细胞内原生动物寄生虫,是自然界中分布最广的寄生虫之一,世界上三分之一的人口被这种寄生虫感染。弓形虫感染日益成为一个世界性的、严重的公共卫生问题。目前,针对弓形虫病的治疗药物存在许多局限性,所以开发新型,高选择性、低细胞毒性的抗弓形虫药物变得尤为重要。天然产物是抗弓形虫活性的活性化合物的丰富来源。双氢青蒿素(DHA)是一种传统的抗疟疾药,研究表明DHA也具有抗弓形活性,但活性较低。为了增强二氢青蒿素的抗弓形虫活性,本文将二氢青蒿素与氨基酸、肉桂酸、2-吲哚甲酸、喹啉等抗弓形虫活性片段拼接获得新化合物。所有化合物经过1HNMR、13C NMR和HR-MS等进行了结构确证,并通过体内和体外实验测定了目标物的抗弓形虫活性。选择性系数(SI)越高,表明该化合物抗弓形虫的效果越好。本文的目标是在体外实验筛选出SI 比先导化合物大的化合物,选择最高SI的化合物再进行体内小鼠抗弓形虫病实验。本文设计、合成及评估了四个系列的双氢青蒿素衍生物的抗弓形虫活性,并计算了选择性指数(SI)。在所有合成的化合物中,化合物A2((3R,5aS,6R,8aS,9R,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy[1,2]di-oxepino[4,3-i]isochromen-1 0-yl(tert-butoxycarbonyl)L-alaninate)显示出最有效的抗弓形虫活性和低细胞毒性(SI,6.44),比DHA(SI,1.00)和阳性对照药物螺旋霉素(SI,0.72)活性更好。体内实验显示化合物A2对弓形虫的生长抑制作用比螺旋霉素好,并且显着减少了小鼠腹膜腔内速殖子的数量(p<0.01)。通过小鼠弓形虫感染模型,证明了化合物A2对体内弓形虫感染的有效性,还能减轻弓形虫引起的肝损伤。此外,分子对接研究结果表明,化合物A2能较好地与弓形虫钙依赖蛋白激酶1(TgCDPK1)对接,推测A2可能是通过抑制TgCDPK1而起抗弓形虫作用。化合物A2具有作为抗寄生虫药的潜力,需要进一步的研究来阐明化合物A2的作用机理。
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