溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种原因不明的慢性非特异性肠道炎症性疾病。5-氨基水杨酸(5-Aminosalicylic acid,mesalamine,5-ASA)由于疗效确切,副作用较少是目前临床上治疗中轻度溃疡性结肠炎的一线药物。目前上市的经直肠给药的制剂有栓剂(CANASA(?))和灌肠剂(商品名为ROWASA(?))虽然在远端结肠的治疗上具有优势,但是现有的这两种剂型在临床使用上还存在缺陷,栓剂进入体内的深度有限,只能作用于直肠部位,而且作用时间以及与病灶的接触面积有限;灌肠液可以到达乙状结肠,但是受到肠蠕动的影响,在病变部位停留的时间有限。为了延长药物在病变部位的停留时间,增强治疗效果,减少给药次数,提高病人的依从性,本课题拟研制一种能在病变部位原位胶凝的pH敏感型凝胶灌肠液。该制剂在使用前为自由流动的液体状态,便于给药,在肠道pH6.8～7.8的环境下液体可发生胶凝化,有利于药物驻留于病灶。以卡波姆作为凝胶基质,以黄原胶作为增稠剂,制备具有5-ASApH敏感凝胶。通过单因素实验考察了搅拌时间、胶凝pH、卡波姆、黄原胶、抗氧剂的浓度对5-ASApH敏感型凝胶药剂学特性的影响。选取对成胶性以及药物稳定性影响较大的三个因素,即卡波姆、黄原胶、抗氧剂的用量,以成胶前粘度、成胶后粘度、沉降体积比、温度60℃以及光照45001x下0,5,10天的稳定性为指标,采用正交设计和因子设计法,通过响应面法对处方进行优化。经过处方优化得到的灌肠液为乳白色至淡棕色的混悬状液体,pH的范围为4.0～5.0,成胶前粘度为500～1000mPa·s,成胶后粘度为2200～2700mPa·s,倒置管实验时间为40～80min,沉降体积比为99.23%。本文采用梯度洗脱法测定5-ASA及其有关物质。5-ASA在光照和加热的条件下脱羧成为对苯醌和对苯二酚,或转化为2,5-二羟基苯甲酸(龙胆酸,gentisicacid)。此外,5-ASA在高温时会脱羧形成对氨基酚。龙胆酸及对氨基酚无疗效,却有毒性。本研究中采用梯度洗脱法可以同时测定主药及其有关物质。流动相为流动相A为pH7.5磷酸缓冲液(PBS):四丁基氢氧化铵溶液(TBAH):甲醇:水(600:50:50:300);流动相B为pH7.5磷酸缓冲液:TBAH:甲醇:水(200:50:300:450)。在该色谱条件下5-ASA与其两种降解产物可以完全分离。重复性RSD为1.177%。5-ASA在25～250ug·mL-1的浓度范围内,线性回归方程为A=2.3×106C+6.85×107(r=0.9997),浓度与峰面积具有良好的线性关系。平均回收率为99.44%(n=9),RSD 为 0.94%(n=9)。本文通过影响因素试验、加速试验试验,以性状、制剂中主药5-ASA的含量、有关物质为指标对pH敏感凝胶进行了初步稳定性考察。影响因素试验,(60±2)℃高温、(75%±5%)高湿、(4500±500)LX 光照条件下放置10d,于0、5d和10d检测各项指标;加速试验,于40℃及相对湿度75%条件下,放置6个月,于0、1、2、3、6个月取样检测各项指标,来考察灌肠液的稳定性。结果显示本文研制的5-ASA pH敏感性凝胶灌肠液稳定性良好。