【摘 要】
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背景:奥沙利铂（OXA）是治疗晚期结直肠癌的理想化疗药物。越来越多的研究表明,奥沙利铂治疗肿瘤时会诱发神经病理性疼痛。众所周知,TLR4与神经病理性疼痛密切相关,但它在OXA诱导的神经病理性疼痛中的作用和机理仍不清楚。本论文中,我们研究了OXA诱导的小鼠神经病理性疼痛对TLR4基因敲除小鼠的影响。并研究TLR4抑制剂瑞沙托维（Resatorvid TAK-242）对减轻奥沙利铂诱导的大鼠神经病理性
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背景:奥沙利铂（OXA）是治疗晚期结直肠癌的理想化疗药物。越来越多的研究表明,奥沙利铂治疗肿瘤时会诱发神经病理性疼痛。众所周知,TLR4与神经病理性疼痛密切相关,但它在OXA诱导的神经病理性疼痛中的作用和机理仍不清楚。本论文中,我们研究了OXA诱导的小鼠神经病理性疼痛对TLR4基因敲除小鼠的影响。并研究TLR4抑制剂瑞沙托维（Resatorvid TAK-242）对减轻奥沙利铂诱导的大鼠神经病理性疼痛的影响和相关机理。我们研究发现奥沙利铂使腰椎L4-5背根神经节和脊髓TLR4和MyD88高表达,并且TAK-242能够缓解奥沙利铂诱导的神经病理性疼痛。该研究结果对OXA诱导的神经病理性疼痛临床治疗具有重要意义。方法:1.将10周龄雄TLR4基因敲除（遗传背景为C57Bl/6J）和野生型小鼠,分为4组:野生型小鼠组（WT组）;TLR4基因敲除小鼠组(TLR4-/-组);野生型小鼠+奥沙利铂组（WT+OXA组）和TLR4基因敲除小鼠+奥沙利铂组(TLR4-/-+OXA组),每组10只。在d0和d2天对WT+OXA组和TLR4-/-+OXA组进行腹腔注射10mg/kg的OXA处理。WT组和TLR4-/-组进行腹腔注射5%葡萄糖溶液处理。每3天检测1次机械缩足反射阈值（MWT）和缩尾反射潜伏期（TWL）。在d15天,使用乙醚将小鼠麻醉,取血,同时取出脊髓和背根神经节。采用实时定量PCR技术,检测L4-5段背根神经节中TLR4 m RNA的表达。利用Western Blot和免疫组织化学技术检测L4-5段背根神经节中TLR4、MyD88蛋白质的表达。2.SD大鼠被随机分为2组,对照组、OXA实验组,每组各8只大鼠。在d0和d2天对OXA实验组大鼠进行腹腔注射10mg/kg的OXA处理;对照组进行腹腔注射5%葡萄糖溶液处理。在d0、d2、d4、d6、d8天,使用电子式机械测痛仪测定两组机械缩足反射阈值（MWT）和缩尾反射潜伏期（TWL）。在d8天,使用乙醚将大鼠麻醉,断头取血,同时取出脊髓（SC）和背根神经节（DRG）。利用实时定量PCR技术,检测L4-5段脊髓中TLR4、MyD88、NF-κb P65和IL-1βm RNA的表达。利用Western Blot和免疫组织化学技术检测L4-5段脊髓中TLR4、MyD88、NF-κb P65和IL-1β蛋白质的表达。3.SD大鼠被随机分为4组,对照组、OXA组（OXA腹腔注射10mg/kg）、TAK-242低剂量处理组（OXA 10mg/kg+TAK-242 100μg/kg/day）和TAK-242高剂量处理组（OXA 10mg/kg+TAK-242 400μg/kg/day）,每组各8只。TAK-242低剂量组和高剂量组在d0天腹腔注射OXA后,对大鼠鞘内注射相应浓度的TAK-242。同时在d0、d2、d4、d6、d8天,测定各组的机械缩足反射阈值（MWT）和缩尾反射潜伏期（TWL）。在d8天,使用乙醚将大鼠麻醉,断头取血,同时取出脊髓（SC）和背根神经节（DRG）。利用实时定量PCR技术,检测L4-5段脊髓和背根神经节中TLR4、MyD88、NF-κb P65和IL-1βm RNA的表达。利用Western Blot和免疫组织化学技术检测L4-5段脊髓和背根神经节中TLR4、MyD88、NF-κb P65和IL-1β蛋白质的表达。结果:1.TLR4基因敲除能够缓解奥沙利铂诱导的小鼠神经病理性疼痛2.奥沙利铂能够上调脊髓和背根神经节中TLR4、MyD88、NF-κb P65和IL-1β的表达。3.TLR4抑制剂TAK-242能够减轻奥沙利铂诱发的大鼠神经病理性疼痛。4.TAK-242能够下调OXA处理大鼠L4-5脊髓组织中TLR4、MyD88、NF-κb P65和IL-1β的表达。结论:脊髓和背根神经节中TLR4/MyD88信号通路参与了奥沙利铂诱发的神经病理性疼痛。TAK-242能够通过抑制TLR4/MyD88信号通路缓解奥沙利铂诱发的神经病理性疼痛。
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