背景2002年国际尿控协会(International Continence Society,ICS)将膀胱过度活动症(Overactive Bladder,OAB)定义为一种以尿急症状为特征的症候群,常伴尿频和夜尿症状,可伴或不伴急迫性尿失禁;但除外尿路感染或其他的病理生理改变。OAB是一种常见症候群,会随着年龄的增长而增加并影响生命质量。估计全球有5000万~1亿人患有OAB。2003年美国NOBLE计划调查显示,18岁以上男女性OAB的患病率分别是16.0%与16.9%,同时伴发急迫性尿失禁的患者女性较多见,且女性在44岁之后发生急迫性尿失禁几率显著增加。2004年加拿大对3249名年龄在35岁及以上的成年人进行调查显示,OAB的患病率为18.1%,男性(14.8%)低于女性(21.2%)。2006年发表的EPIC研究报告指出,以欧洲5国18岁以上年龄为研究对象的人群中,OAB的患病率为11.8%,男女比率相似,患病率随年龄增长而增加。而2011年对中国6个地区的14844名年龄在18岁及以上的成年人进行调查显示,中国OAB的患病率为6.0%(男性5.9%,女性6.0%),女性在50岁之后发生急迫性尿失禁几率显著增加。目前OAB的发病机制尚不明确。尿频、尿急等OAB症状会给我们的正常生活及工作带来困扰,影响了身心健康,造成巨大的心理负担。目前行为治疗和药物治疗是治疗OAB的首选方案。而最常用的药物是M受体拮抗剂,包括索利那新、丙哌唯林、托特罗定、奥昔布宁、曲司氯铵、富马酸非索罗定等。然而,M受体拮抗剂可能引起口干、视物模糊、便秘、尿潴留等,严重降低患者的医从性。临床上可行为训练联合药物治疗OAB,但部分患者坚持口服药物效果不佳(缺乏疗效或/和不能耐受药物的不良反应),这些被称为难治性OAB患者。目前难治性OAB患者主要采用A型肉毒毒素(Botulinum Toxin Type A,BTX-A)逼尿肌注射、骶神经调节和膀胱扩大术等。但毕竟是有创性的,操作复杂,需高额的医疗费用及住院治疗,患者不易接受,且易导致术后医源性感染。OAB患者随着疾病的进展,生命质量也随之下降,以及影响患者的心理健康,引起焦虑、抑郁等心理问题。有研究表明,约有30%~40%的OAB患者存在上述心理问题。且长期经过药物治疗效果不佳的难治性OAB患者,容易滋生焦虑情绪。而盐酸阿米替林片作为三环类抗抑郁药,具有抗抑郁焦虑、镇静和抗胆碱能作用。对于长期忙碌的患者,选择盐酸阿米替林片治疗,简单方便,费用较低,无创性,无需住院,且更易被接受。而国内外尚未有相关文献报道盐酸阿米替林单独治疗OAB。因此我们对2019年7月~2020年1月在本院泌尿外科门诊就诊的难治性OAB患者进行前瞻性、随机对照的研究,评估盐酸阿米替林治疗难治性OAB的疗效和安全性,为临床使用盐酸阿米替林治疗难治性OAB提供依据。目的探讨口服盐酸阿米替林治疗难治性OAB的临床疗效和安全性,为OAB的治疗提供新思路和依据。研究方法1.入选标准:(1)符合2002年ICS定义的OAB诊断标准,以尿急症状为特征的症候群,常伴尿频和夜尿症状,可伴或不伴急迫性尿失禁;(2)病程≥3个月;(3)经过行为训练和抗胆碱药物治疗后效果不佳(缺乏疗效或/和不能耐受药物的不良反应);(4)签署知情同意书。2.排除标准:(1)近2个月内有尿路感染;(2)神经源性膀胱;(3)膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎;(4)下尿路症状/良性前列腺梗阻;(5)泌尿系肿瘤;(6)尿路结石;(7)盆腔手术史;(8)糖尿病;(9)吸毒史;(10)窄角型青光眼;(11)肝功能异常(TBIL>1.5×正常值上限(ULN),AST/ALT>2.5×ULN);(12)肾功能异常(SCr>1.5×ULN);(13)妊娠/哺乳;(14)拒绝签署知情同意书。所有入选患者都需严格按照实验方案,采用“=RAND()函数”随机方法,使对照组和实验组呈1:2入选,对照组给予更换未使用过的M受体拮抗剂。M受体拮抗剂包括琥珀酸索利那新片(商品名:卫喜康;口服,5mg,1次/d,口服4周)、盐酸奥昔布宁胶囊(商品名:捷赛;口服,5mg,2次/d,口服4周)、酒石酸托特罗定片(商品名:舍尼亭;口服,2mg,2次/d,口服4周)或盐酸丙哌维林缓释胶囊(商品名:迈通诺;口服,30mg,1次/d,口服4周)。实验组给予盐酸阿米替林片(口服,12.5mg,2次/d,剂量可递增至25mg,3次/d,口服4周)。所有入选患者都记录治疗前3 d和每次复诊前3 d排尿日记。治疗前、治疗后2周、治疗后4周时均测量以下指标:平均日间排尿次数、平均夜尿次数、平均24h尿急次数、平均24h尿失禁次数、生命质量评分(Quality of Life,QOL)、国际尿失禁咨询委员会尿失禁问卷简表(International Consultation on Incontinence Questionnaire Short Form,ICI-Q-SF)、King健康问卷(King’s Health Questionnaire,KHQ)、膀胱过度活动症症状评分(Symptom score of overactive bladder,OABSS)、焦虑自评量表(Self-rating Anxiety Scale,SAS)、抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale,SDS)、不良事件。采用Excel软件输入统计结果,统计学分析采用SPSS16.0统计软件,计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用两个独立样本的t检验,方差不等采用秩和检验,P<0.05为差异有统计学意义,组内各组数据两两比较采用配对t检验,差值不符合正态分布,则用秩和检验。不良事件比较采用二分类资料的卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义,P<0.01为差异极显著。本方案经过医院伦理委员会批准。结果2019年7月至2020年1月,在研究者门诊确诊为难治性OAB患者共32例,纳入30例,实验组20例,对照组10例。无脱落病例。男性8例(26.67%),女性22例(73.33%)。实验组和对照组的年龄分别是39.45±12.424岁、46.10±10.826岁;病程分别是79.00±78.207月、70.20±65.973月;服药前OABSS评分分别是8.60±2.062分、8.70±2.263分;服药前KHQ(亚表1)评分分别是451.55±204.024分、398.50±167.453分;服药前KHQ(亚表2)评分分别是8.10±2.654分、7.90±2.283分;服药前QOL评分分别是5.00±0.725分、4.70±0.483分;服药前SAS评分分别是43.40±9.949分、39.10±10.354分;服药前SDS评分分别是45.20±14.377分、38.30±11.295分;服药前三天平均日间排尿次数分别是13.70±7.057次、12.40±3.134次;服药前三天平均夜尿次数分别是3.70±2.179次、2.60±1.350次;服药前三天平均尿急次数分别是8.15±7.322次、5.20±3.910次。经双侧t检验或秩和检验,两组各数据比较无统计学差异,P>0.05。实验组用药后2周、4周结果:平均日间排尿次数分别是10.20±4.503、8.45±3.086,平均夜尿次数分别是1.65±1.137、1.30±1.081,平均尿急次数分别是3.50±3.411、2.05±2.235,OABSS评分分别是5.95±2.417、4.65±2.540,KHQ(亚表1)评分分别是298.20±175.917、233.50±132.272,KHQ(亚表2)评分分别是5.50±2.140、4.00±2.077,QOL评分分别是3.35±0.988、2.65±0.933,SAS评分分别是35.65±7.856、32.15±5.294,SDS评分分别37.50±11.091、34.65±8.635,上述指标与用药前比较,均有明显改善,差异有统计学意义,P均小于0.05。由此得出:阿米替林不仅能改善OAB症状,也能提高患者的生命质量,同时也能改善焦虑、抑郁心理障碍。实验组用药后4周与2周各项指标之间两两比较:平均日间排尿次数、平均尿急次数、OABSS评分、KHQ(亚表1)评分、KHQ(亚表2)评分、QOL评分、SAS评分、SDS评分差异均有统计学意义,P均小于0.05。平均夜尿次数差异无统计学意义,P大于0.05。由此得出:盐酸阿米替林片在第2周开始有改善,第4周进一步改善。对照组用药后2周、4周结果:平均日间排尿次数分别是11.00±3.266、10.20±3.155,KHQ(亚表1)评分分别是383.80±166.563、362.60±181.575,SAS评分分别是36.90±8.698、36.50±8.734,上述指标与用药前比较,均有明显改善,差异有统计学意义,P均小于0.05。平均尿急次数、OABSS评分、KHQ(亚表2)评分在用药后4周与用药前比较,均有显著改善,分别是3.20±2.348、6.90±1.197、6.10±1.524,差异有统计学意义,P均小于0.05。平均夜尿次数、QOL评分、SDS评分用药后2周、4周与用药前比较,差异无统计学意义,P均大于0.05。由此得出:更换M受体拮抗剂仍能改善OAB症状及焦虑症状,但不能改善抑郁症状。对照组用药后4周与2周各项指标之间两两比较:平均尿急次数、KHQ(亚表1)评分、KHQ(亚表2)评分差异均有统计学意义,P均小于0.05。平均日间排尿次数、OABSS评分、SAS评分,差异无统计学意义,P均大于0.05。由此得出:对照组更换M受体拮抗剂在第2周开始有改善,第4周进一步改善。两组用药后同期与用药前变化程度比较:第2周,实验组OABSS评分、KHQ(亚表1)评分、KHQ(亚表2)评分、QOL评分、SAS评分、SDS评分、平均夜尿次数、平均尿急次数改善程度优于对照组,差异有统计学意义(分别是-31.14%vs-11.75%,P=0.017;-35.32%vs-3.78%,P<0.001;-31.78%vs-11.75%,P=0.008;-32.67%vs-6.00%,P<0.001;-16.68%vs-4.90%,P=0.006;-14.90%vs-0.66%,P=0.001;-49.51%vs-6.50%,P=0.002;-57.54%vs-12.33%,P=0.002)。实验组平均日间排尿次数改善程度与对照组比较无统计学差异(-21.79%vs-11.44%,P=0.074)。第4周,实验组OABSS评分、KHQ(亚表1)评分、KHQ(亚表2)评分、QOL评分、SAS评分、SDS评分、平均日间排尿次数、平均夜尿次数、平均尿急次数改善程度优于对照组,差异有统计学意义(分别是-48.73%vs-17.10%,P=0.001;-47.03%vs-10.81%,P<0.001;-52.27%vs-19.41%,P<0.001;-46.08%vs-14.50%,P=0.001;-23.50%vs-5.95%,P=0.01;-19.72%vs-1.76%,P<0.001;-32.50%vs-17.48%,P=0.035;-56.75%vs-13.17%,P<0.001;-78.57%vs-34.67%,P<0.001)。根据OABSS问卷表,实验组治疗有效率明显高于对照组,分别是65%、20%,差异有统计学意义(P=0.02)。由此得出实验组改善程度优于对照组。治疗期间,对照组中有7例试验前服用索利那新,试验后4例更换服用丙哌维林,3例更换服用托特罗定;对照组中有2例试验前服用丙哌维林,试验后更换服用托特罗定;对照组中有1例试验前服用托特罗定,试验后更换服用丙哌维林。实验组中有7例试验后第2周,阿米替林药物剂量从初始12.5mg(2次/d)递增至25mg(3次/d);实验组中有13例患者服药期间剂量未变(12.5mg,2次/d)。治疗过程中,实验组有3例出现口干,8例晨起轻微头晕,2例便秘,1例舌头发麻,症状均可忍受,未更改药物剂量。对照组有3例出现口干,1例便秘,症状均可忍受,未更改剂量;2例出现排尿困难(女性,年龄分别是45岁、57岁),停药3天后症状改善,更换服用其它M受体拮抗剂(丙哌维林更换成托特罗定后,排尿困难症状减轻)。两组不良事件发生率比较差异无统计学意义(P=0.69)。结论盐酸阿米替林片与更换M受体拮抗剂均能改善难治性OAB症状及焦虑症状,安全性良好,但盐酸阿米替林的疗效优于更换M受体拮抗剂,并具有抗抑郁作用。