【摘 要】
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内源性气体信号分子,包括一氧化碳（CO）、硝酰基（HNO）等,已被证明具有重要的生理和药理功能,并与生物系统中的各种疾病有关。为了更深入地了解它们的角色和作用机制,急需开发有效检测气体信号分子的新技术。光学成像由于其无侵入性、高灵敏度和实时原位检测能力,被认为是一种强大的生物信号检测和成像方法。然而,由于光学成像的空间分辨率较低,这极大的限制了对生物活体更深层组织成像。光声（PA）成像作为一种新兴
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内源性气体信号分子,包括一氧化碳（CO）、硝酰基（HNO）等,已被证明具有重要的生理和药理功能,并与生物系统中的各种疾病有关。为了更深入地了解它们的角色和作用机制,急需开发有效检测气体信号分子的新技术。光学成像由于其无侵入性、高灵敏度和实时原位检测能力,被认为是一种强大的生物信号检测和成像方法。然而,由于光学成像的空间分辨率较低,这极大的限制了对生物活体更深层组织成像。光声（PA）成像作为一种新兴的非侵入性和非电离的成像方法,具有超声成像的深度渗透能力,可用于更深层组织的成像,但是PA成像的灵敏度相对较低。联合两种成像技术的优点,克服单一成像模式的不足,设计合成荧光/光声双模态探针,将有望提高活体深层组织成像效果。此外,由于比率测量为信号校正提供了内置的自校准,使其能够更加灵敏和可靠的检测。因此,开发一类高效的双比率探针来跟踪生物样品中的信号分子具有重要意义。本论文设计合成用于检测CO和HNO的荧光/光声双模态比率分子探针,并探究了它们在细胞和活体成像中的应用。研究工作如下:第一、利用钯介导的Tsuji-Trost反应我们设计了第一个用于检测CO的比率双模态探针DOP-CO。DOP-CO由双比率骨架（硫杂半花菁）和甲酸烯丙基酯组成,在生理条件下被CO激活后,显示10.6倍比率荧光增强(F785/F720)和2.14倍比率PA增强(PA735/PA670)。探针DOP-CO被成功地用于Hep G2细胞中外源性和内源性CO的比值成像。值得注意的是,尾静脉注射探针DOP-CO可导致小鼠肝脏富集,随后APAP诱导的肝损伤和肝修复引发的肝脏内源性CO波动被FL/PA双模态比率成像证实。本研究制备的双比率探针不仅有助于深入了解CO水平与药物诱导的肝损伤和修复之间的关系,而且为研究其它CO介导的生物过程提供了一个很有前途的独特工具。第二、我们设计合成了第一例用于检测内源性HNO的双比率探针DOP-HNO。DOP-HNO由双比率骨架（硫杂半花菁）和2-（二苯基膦）苯甲酸组成,可以高灵敏度,高特异性地检测生理条件和生物系统中HNO的变化水平。生理条件下DOP-HNO被HNO激活后,显示4倍比率荧光增强(F783/F720)和2.6倍比率PA增强(PA740/PA670)。探针DOP-HNO被成功地用于4T1细胞中外源性和内源性HNO释放行为的比值成像。通过对活细胞和小鼠肿瘤中HNO的荧光成像,观察到NO和H2S之间的串扰。利用DOP-HNO,我们首次提供在癌症模型中具有内源性HNO的直接可视化证据,并进一步研究了其可能的生成机制。这种HNO双模态探针的开发,可以作为探索复杂生物系统中HNO相关疾病病理分析的新平台,为研究HNO与癌症之间的复杂关系提供了有效工具。
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