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背景:中国快速的工业革命和城市化进程,加重了重金属对环境的污染,使得重金属污染物对人类健康的潜在影响受到越来越多的关注。越来越多的研究表明,宫内暴露于重金属污染物砷（As）、镉（Cd）、铅（Pb）易对胎儿宫内发育产生不利影响,甚至会对子代发育产生持续性影响。但以往多研究单个重金属暴露与体格发育的关系,对于多个金属混合暴露下与儿童体格发育的关系有待阐明。此外,宫内暴露于重金属已被证明会影响子代的免疫功能,以往的研究中对特异性免疫相关的淋巴细胞和单核细胞略有提及,但是缺乏对非特异性免疫的研究。本研究基于大型前瞻性出生队列,检测了4410名孕妇产前尿液中9种金属的浓度,包括钒（V）、铬（Cr）、锰（Mn）、钴（Co）、镍（Ni）、砷（As）、镉（Cd）、铅（Pb）、铊（Tl）,探讨产前金属暴露对3岁儿童体格发育及非特异性免疫指标的影响。第一部分:产前金属暴露对学龄前儿童体格发育的影响目的:探讨产前金属暴露对学龄前儿童体格发育的影响。方法:本研究基于前瞻性出生队列,研究人群选自2012年9月至2015年4月在武汉市招募并提供分娩尿液样本的4410名孕妇及其子女。以分娩前尿液（分娩前3天内采集）中金属的浓度作为儿童宫内暴露标志物,利用电感耦合等离子质谱（Inductively coupled plasma-mass spectrometry,ICP-MS）测定孕妇分娩尿样中的9种金属浓度,同时测定尿肌酐浓度,用于对尿金属浓度的校正。收集儿童3岁龄体检时身高和体重,计算体质指数（Body mass index,BMI）,并根据2006年世界卫生组织（World Health Organization,WHO）发布的儿童生长发育标准将3岁儿童的体格指标基于月龄进行校正,分别为体重-Zscore、身高-Zscore、BMI-Zs core。由于母亲分娩前尿液中各种金属浓度均呈左偏态分布,因此对金属浓度自然对数转换后再纳入模型。采用广义线性回归模型分析产前单金属暴露与3岁儿童标准化后的体格发育指标的关联,并按儿童性别分层分析,对金属暴露与性别交互项判断金属对儿童体格发育的影响是否具有性别差异。并进一步分析多金属混合暴露下与儿童体格发育的关系。结果:9种金属的检出率在94%以上,其中钴（Co）、砷（As）、镉（Cd）100%检出。分娩尿金属浓度经尿肌酐校正后的中位数分别为:砷（As）:28.50,镍（Ni）:4.93,铅（Pb）:3.44,铬（Cr）:1.89,锰（Mn）:1.59,钒（V）:1.41,钴（Co）:1.40,镉（Cd）:0.58,铊（Tl）:0.53μg/g。本研究人群产前尿金属水平高于澳大利亚、美国等发达国家孕妇;但低于缅甸、孟加拉国、中国贵屿等金属污染地区孕妇。产前尿金属水平调整可能的混杂因素并对模型中的P值进行FDR校正后,单金属暴露模型发现产前钴（Co）与儿童身高-Zscore正相关(%ch ange=6.00%,95%CI:2.43%,9.57%,P-FDR=0.01),性别分层后在女孩中仍然正相关(%change=7.28%,95%CI:2.46%,12.10%,P-FDR=0.03),但是男孩中关系没有统计学意义(P-FDR=0.55);Tl发现与女孩BMI-Zscore正相关(%chang e=8.68%,95%CI:3.00%,14.35%,P-FDR=0.02),但是男孩中没有统计学意义(P-FDR=0.85)。多金属暴露模型与单金属暴露模型结果相似,钴（Co）与儿童身高-Zscore正相关(%change=5.68%,95%CI:1.69%,9.67%,P-FDR=0.04);铊（T l）发现与女孩BMI-Zscore正相关(%change=9.81%,95%CI:3.00%,16.62%,P-F DR=0.04),但是男孩中没有统计学意义(P-FDR=0.63)。性别差异的P-interaction均无统计学意义。结论:武汉市孕产妇广泛暴露于多种金属,砷（As）的暴露浓度最高,铊（Tl）的浓度最低,产前尿金属水平高于澳大利亚、美国等发达国家孕妇,但低于缅甸、孟加拉国、中国贵屿等金属污染地区。没有发现特别强的产前金属暴露与3岁儿童体格的关系,产前暴露钴（Co）可能与3岁儿童身高正相关;产前暴露于铊（Tl）可能与女孩BMI正相关。产前金属对儿童生长发育的影响,还需要进一步对出生后生长轨迹的影响进行研究。第二部分:产前金属暴露对学龄前儿童非特异性免疫指标的影响目的:探讨产前金属暴露对学龄前儿童非特异性免疫指标的影响。方法:本研究基于前瞻性出生队列,在2013年10月至2016年4月于武汉市招募并提供分娩尿液样本（分娩前3天内采集）的孕妇子代中,检测601名3岁儿童静脉血中各类白细胞计数。利用全自动生化仪检测儿童体检时静脉血中各类白细胞计数,产前金属暴露水平的获得与处理同第一部分,儿童各类白细胞计数均呈右偏态分布,经自然对数转化后纳入模型。采用广义线性回归模型分析产前金属暴露与学龄前儿童非特异性免疫水平的关联,并按儿童性别分层分析,金属与性别交互项判断金属对非特异性免疫指标的影响是否具有性别差异。另外将金属浓度按四分位数进行分层,以最低四分位数为参照组,将金属以分类变量纳入模型重复以上分析,并用每组的中位数重新赋值,重新赋值的变量以连续型变量的形式纳入模型,计算趋势性P-trend,以此明确剂量反应关系。采用阳性错误发现率（False discovery rate,FDR）控制由多重假设检验产生的假阳性率。结果:金属作为连续型变量的模型中,校正混杂因素后,产前镉（Cd）暴露每增加一个自然对数单位,儿童淋巴细胞计数（LYMPH）降低14.00%(95%CI:-22.38%,-5.74%,P-FDR=0.01)。性别分层后,产前钴（Co）暴露每增加一个自然对数单位,男孩淋巴细胞计数（LYMPH）降低14.85%(95%CI:-24.14%,-4.25%,P-FDR=0.05),此负向关联在女孩中无统计学意义(P-FDR=0.33),性别差异无统计学意义(P-interaction=0.78);产前镉（Cd）暴露每增加一个自然对数单位,男孩淋巴细胞计数（LYMPH）降低15.32%(95%CI:-25.87%,-3.77%,P-FDR=0.05),此负向关联在女孩中无统计学意义(P-FDR=0.91),性别差异无统计学意义(P-in teraction=0.78);产前钒（V）暴露每增加一个自然对数单位,男孩嗜酸性粒细胞计数（EOS）和嗜酸性粒细胞百分比（EOS%）分别降低23.05%(95%CI:-35.9%,-7.61%,P-FDR=0.05)、19.71%(95%CI:-30.63%,-7.07%,P-FDR=0.03),女孩中无统计学意义上的关联(P-FDR=0.64、0.45),性别差异显著P-interaction=0.072、0.027。金属作为分类变量的模型中,锰（Mn）第四组与第一组相比,嗜酸性粒细胞（EOS%）降低21.75%(95%CI:-32.29%,-9.55%,P-FDR=0.01),第三组、第二组与第一组相比无统计学意义,但线性趋势显著(P-trend=0.009),其他金属的暴露水平与各白细胞计数均无统计学意义上关联。多金属混合暴露下,产前锰（Mn）暴露每增加一个自然对数单位,男孩白细胞计数（WBC）增加7.08%(95%CI:2.35%,12.03%,P-FDR=0.03),女孩中无统计学意义上的关联(P-FDR=1.00);女孩单核细胞百分比（MONO%）随锰（Mn）暴露的增加而降低9.47%(95%CI:-14.91%,-3.68%,P-FDR=0.02),而男孩中此关联无统计学意义(P-FDR=0.87),以上关联均无性别差异(P-interaction均>0.05)。结论:现有环境暴露水平下,产前暴露于钒（V）、钴（Co）、镉（Cd）可能与学龄前3岁男孩白血球计数减少有关,其中钒（V）与嗜酸性粒细胞计数（EOS）、钴（Co）和镉（Cd）与淋巴细胞计数（LYMPH）存在负向关联。钒（V）与嗜酸性粒细胞百分比（EOS%）的关联有性别差异。产前高水平的锰（Mn）可能与学龄前3岁儿童嗜酸性粒细胞百分比（EOS%）降低有关。多金属混合暴露下,产前锰（Mn）可能与男孩白细胞计数（WBC）增加,女孩单核细胞百分比（MONO%）降低有关。这些结果表明产前暴露于钒（V）、钴（Co）、镉（Cd）、锰（Mn）对学龄前儿童的非特异性免疫水平可能会产生影响,特别是免疫抑制。