肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)和鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是影响人类健康的常见恶性肿瘤,在我国其发病率和死亡率都很高。目前在这两种肿瘤的诊疗中存在早期诊断难、复发转移率高、治疗缺乏针对性等问题,因此对其发病机制、诊治新技术的研究具有重要意义。肝癌发生的重要风险因素包括乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染、黄曲霉素暴露和酗酒等;鼻咽癌发生的风险因素包括EB病毒感染和化学致癌物暴露等。对这些风险因素的控制可以明显降低肿瘤发生的风险。肝癌和鼻咽癌都属于多基因疾病,具有明显的家族聚集性,说明宿主的遗传因素在其发生发展中发挥重要作用。鉴定这些遗传风险因素,并阐明它们与其他风险因素之间的相互作用机制,可以为肿瘤的早期预防和诊断提供特异的遗传标志物,并为临床治疗提供合理的靶标,同时在术后复发和转移检测中也具有重要应用价值。转化生长因子-β(transforming growth factor-beta1,TGF-β)是一类多功能的多肽类生长因子,其信号主要通过两种类型的跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体及胞内信号分子Smad传导。TGF-β广泛存在于人体各个细胞中。其信号通路对细胞的增殖与分化、细胞凋亡、细胞外基质的产生、血管的生成及机体免疫系统均起着重要的调节作用。近年来越来越多的研究表明TGF-β信号通路在肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用,在肿瘤发生的早期TGF-β通过调控细胞周期、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡等抑制肿瘤的形成;而在肿瘤发展阶段则通过促进上皮-基质的转化、促进肿瘤血管的形成、免疫抑制/逃逸等促进肿瘤的侵袭和转移。TGFβ1及其受体TGFβRI、TGFβRII和其下游靶基因MCP1作为该通路的核心基因,其突变与TGF-β信号的强弱和能否正常下传密切相关,与包括肝癌、鼻咽癌在内的多种肿瘤的发生发展存在关联。因此,TGFβ1、TGFβRI、TGFβRII、MCP1是生物学证据非常充分的肿瘤候选基因。已知TGFβ1、TGFβRI、TGFβRII、MCP1基因的多态性位点可以影响基因的表达、蛋白的活性与稳定性、蛋白间的相互作用等,从而可能与肝癌和鼻咽癌等肿瘤的易感性及发展过程密切相关,人类基因组中最常见的多态性形式是单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)。根据目前已经报道的以上基因的SNPs,我们选取了已证实存在功能以下SNPs进行肝癌、鼻咽癌的遗传易感性关联研究,包括TGFβ1 C-509T、TGFβRIInt7G24A、TGFβRI*6A、TGFβRIIG-875A、MCP1A-2136T、MCP1A-2518G的6个SNP位点。在434例肝癌病例、593例鼻咽癌病例和480例健康对照中通过PCR-RFLP法进行了分型,采用Logistic回归分析,并校正年龄、性别、吸烟、饮酒等风险因素后,我们发现TGFβ1 C-509T、TGFβRIInt7G24A、TGFβRI*6A、TGFβRIIG-875A、MCP1A-2136T这5个SNPs与肝癌和鼻咽癌的发生风险之间均无关联,而且进一步根据风险因素进行分层分析后,结果表明这5个SNPs仍然与肝癌和鼻咽癌的发生风险之间无关联。同时我们还发现这些SNPs与鼻咽癌的严重程度之间也不存在关联。提示以上位点可能在肝癌及鼻咽癌的易感性机制及鼻咽癌的发展过程中不发挥主要作用。而我们研究发现MCP1 A-2518G与肝癌、鼻咽癌的易感性存在显著关联。其GG基因型与肝癌的高发风险相关(95% CI: 1.224-2.550, P = 0.002),进一步根据HBV感染状态进行分层分析后发现,其与肝癌易感性之间的关联程度仍然很强(95% CI: 1.334-4.074, P = 0.003);而在鼻咽癌的研究中发现MCP1 A-2518G的G等位与鼻咽癌的高发风险相关(95% CI: 1.085-1.833, P = 0.01),而与鼻咽癌的严重程度无显著关联。通过以上关联研究,我们发现了MCP1A-2518G作为启动子区的一个功能位点与肝癌、鼻咽癌的遗传易感性相关。