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蛋白质的错误折叠和聚集可引起一系列淀粉样变疾病。β淀粉样蛋白(Aβ)的聚集是阿尔茨海默氏症(AD)的主要病因。开发针对Aβ的抑制剂药物是治疗AD的重要手段。近年来,采用纳米抑制剂对AD进行靶向治疗成为研究的热点。但目前对Aβ和纳米粒子相互作用等机理了解尚不深入,限制了Aβ纳米抑制剂药物的开发。为了改善现有多肽抑制剂和纳米抑制剂的效果,并进一步分析它们与Aβ的相互作用特点,本研究首先在现有多肽抑制剂(LVFFA)的基础上,设计了两种多肽抑制剂,Ac-LVFFARK-NH2(LK7)和Ac-KRGLVFFARK-NH2(KK10)。通过考察它们抑制Aβ42聚集的能力和聚集产物的形态发现,LK7和KK10均能够有效抑制Aβ42聚集,并且干扰Aβ42纤维的生成,使其成为无定形态的聚集体。但LK7和KK10均会发生自聚集现象,且它们均不能抑制Aβ42的细胞毒性,同时LK7自身还会出现对细胞的毒性。为了改善上述多肽抑制剂的缺陷,本研究将LK7和KK10修饰在聚乳酸-乙醇酸纳米粒子(PLGA-NP)上,合成了纳米抑制剂。实验证明,LK7@PLGA-NP不但能显著抑制Aβ42聚集,阻止Aβ42纤维的生成,还能够在低浓度(20μg/mL)下显著缓解Aβ42的细胞毒性。分析其机理认为,将LK7交联在PLGA-NP上,不仅可以阻止LK7的自聚集,还可改变NP的带电性质,再加上LK7对Aβ42的特异亲和性,即可协同增强LK7@PLGA-NP的抑制效果,并极大减少其用量(相同抑制效果下,LK7@PLGA-NP的LK7配基用量是游离LK7的1/69)。为了深入分析多肽交联NP后的协同作用,本研究利用经典多肽抑制剂(LPFFD和VVIA),制备了各种交联方式的多肽金纳米粒子(多肽@GNP),研究发现,肽段氨基酸排列顺序和交联方式均会影响抑制剂的抑制效果;对比其他多肽@GNP,嵌合肽VVIACLPFFD(VCD10)@GNP在对Aβ42聚集的抑制效率、抑制纤维生成效果以及抑制Aβ细胞毒性方面均显示出明显优势。分析其机理发现,多肽序列中疏水和带电氨基酸残基在溶液中的暴露,以及交联肽段在NP表面形成的不同空间构象,是影响纳米抑制剂发挥抑制聚集作用的关键。上述研究表明,多肽功能化NP不仅可以解决NP和多肽自聚的问题,还可提高其抑制Aβ聚集效果并降低它们对细胞的毒性;特别VCD10@GNP,由于其具有高效和易透过血脑屏障的特点,显示出其成为治疗和预防AD药物的巨大潜力。