【摘 要】
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手性八元环化合物普遍存在于药物和活性天然产物中。如抗癌药物紫杉醇（Taxol）、抗菌药物Retapamulin、复杂二萜类天然产物Vinigrol等,其中当属紫杉醇最为著名,在临床上已广泛应用于各种癌症的治疗。由于八元环化合物核心骨架结构的特殊性,加上合成过程中不利的焓效应和熵效应以及跨环相互作用,使得其高效构建极具挑战性。因此,发展一种构建八元环化合物及其衍生物的方法具有非常重要的意义。近几年,
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手性八元环化合物普遍存在于药物和活性天然产物中。如抗癌药物紫杉醇（Taxol）、抗菌药物Retapamulin、复杂二萜类天然产物Vinigrol等,其中当属紫杉醇最为著名,在临床上已广泛应用于各种癌症的治疗。由于八元环化合物核心骨架结构的特殊性,加上合成过程中不利的焓效应和熵效应以及跨环相互作用,使得其高效构建极具挑战性。因此,发展一种构建八元环化合物及其衍生物的方法具有非常重要的意义。近几年,过渡金属催化的偶极离子环加成反应已成为合成手性八元环化合物非常重要的方法。其中,最具代表性的1,4-偶极离子前体是由日本化学家Hayashi和Shintani共同开发的γ-亚甲基-δ-戊内酯。在过去的十几年,他们报道了关于γ-亚甲基-δ-戊内酯作为四元合成子参与的各种类型的[4+1]、[4+2]和[4+3]环加成反应。但对于八元环的合成,尤其是不对称合成八元环的方法报道较少。基于上述想法,我们采用γ-亚甲基-δ-戊内酯在Pd（0）作用下消除CO2,生成1,4-偶极离子作为四元合成子,与邻亚甲基苯醌（o-QMs）完成[4+4]环加成反应。在初步研究中,我们发现当使用Pd（PPh3）4作为钯催化剂和BINAP作为配体时,以高收率得到了目标产物。接下来我们基于配体、溶剂、温度、添加剂等因素进行了反应优化。通过一系列条件筛选后,我们发现在-20℃的温度下,以Pd2（dba）3·CHCl3作为催化剂,以亚磷酰胺类配体作为配体,以乙苯作为溶剂时,我们以较高的产率和立体选择性获得[4+4]环加成产物（up to 84 yield,1:2.3 dr,up to 92%ee）。在获得了最优条件后,接下来对底物的适用性进行了探究。首先对于γ-亚甲基-δ-戊内酯进行修饰,苯环无论以吸电子或供电子基团取代,反应都具有很好的适用性;而且苯环也可以被萘环或者杂环替代;当以其它酯基作为取代基时,该反应也可以顺利完成。接着对邻亚甲基苯醌（o-QMs）展开了研究,我们发现这种环加成方法不仅适用于苯基取代的邻亚甲基苯醌（o-QM）,而且适用于苯乙烯基取代的邻亚甲基苯醌（o-QM）。总而言之,我们开发了一种新颖的钯催化的不对称[4+4]环加成反应,并且通过配体、溶剂、温度、添加剂、底物等条件筛选后,以优异的产率和较高的立体选择性构建了含氧八元环化合物。在后期的研究过程中,我们将完成产物的衍生化,为未来相关天然产物的全合成和药物分子结构修饰提供理论依据和方法学基础。
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