【摘 要】
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背景:随着对免疫学及肿瘤发病机制的逐步深入探讨,肿瘤免疫治疗已转变成为当前重要的研究手段之一。肿瘤疫苗属于免疫治疗的范畴,近年来在临床前研究和临床研究领域均获得诸多优秀的成果。本研究采用肿瘤细胞裂解物（Tumor cell lysates,TCL）联和佐剂建立肿瘤疫苗,拟探讨其在黑色素瘤中发挥出的潜在免疫激活及抑制肿瘤的作用,并为后续研究做好理论铺垫。材料与方法:我们采用超声破碎仪制备B16F10
【基金项目】
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国家自然科学基金（编号:81672634）； 国家重点研发项目（编号:2018YFC0115204）； CSCO领航基金（编号:Y-2019AZMS-0377）； 首都健康发展研究基金（编号:2018-2-4023）； 中国医学科学院转化医学研究基
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背景:随着对免疫学及肿瘤发病机制的逐步深入探讨,肿瘤免疫治疗已转变成为当前重要的研究手段之一。肿瘤疫苗属于免疫治疗的范畴,近年来在临床前研究和临床研究领域均获得诸多优秀的成果。本研究采用肿瘤细胞裂解物（Tumor cell lysates,TCL）联和佐剂建立肿瘤疫苗,拟探讨其在黑色素瘤中发挥出的潜在免疫激活及抑制肿瘤的作用,并为后续研究做好理论铺垫。材料与方法:我们采用超声破碎仪制备B16F10黑色素瘤TCL,并使用台盼蓝染色明确其活性。24只C57BL/6小鼠随机分为四组,分别予PBS、IL-2、TCL及TCL+IL-2皮下注射,每周1次,共3周,第4周对侧植瘤,观察小鼠的出瘤时间及肿瘤大小。并连续采集小鼠外周血行CD4+T及CD8+T细胞的流式动态分析,并采用流式及免疫组化的方法检测脾脏及肿瘤组织中CD4+T及CD8+T细胞的表达。结果:TCL+IL-2组小鼠经预防性免疫后,出瘤时间明显延迟（p=0.034）,肿瘤体积（p=0.023）及瘤重（p=0.0015）也显著小于对照组。流式检测结果提示TCL+IL-2组及单用TCL组小鼠,外周血CD8+T细胞较对照组上升（p=0.0016,p=0.012）。TCL+IL-2组的CD4+T细胞在植瘤后较对照组有所下降（p=0.0089）。脾脏及肿瘤组织中CD4+T及CD8+T细胞与外周血中的表达趋势相同。结论:TCL佐以IL-2可以有效激活机体免疫,预防小鼠黑色素瘤发生并遏抑肿瘤的生长。背景:近年来,新材料技术和医学影像学迅猛发展,新型物理治疗方式成为肿瘤治疗的又一重要策略。超声微气泡物理治疗技术是一种无创的物理治疗手段。相变纳米粒在外界超声干预下,发生液气相变从而导致细胞原位损伤。本研究拟探讨超声联合相变纳米粒的物理治疗方式在乳腺癌中的作用及激活免疫的相关机制研究。材料与方法:制备氟碳脂质纳米粒（Lipid Fluorocarbon Nanoparticles,LIP-PFH纳米粒）,使用马尔文粒径及电位检测设备测试其理化特性,并使用共聚焦拍摄手段明确4T1乳腺癌细胞对其吞噬作用。通过CCK-8实验,凋亡及周期实验分析低强度聚焦超声（Low-intensity focused ultrasound,LIFU）联合纳米粒的物理治疗技术在体外的抑瘤作用。建立Balb/c乳腺癌小鼠移植瘤模型,进一步证实该种物理治疗的体内抑瘤作用,并通过肺转移灶的H&E染色,初步提示对远处转移的作用。流式细胞术监测小鼠外周血、脾脏及肿瘤组织中CD4+T,CD8+T细胞的改变,明确治疗后对机体免疫的影响。进行免疫原性细胞死亡标记物的检测,及DC细胞成熟度的流式分析,以研究潜在的免疫机制,并用缺乏免疫功能的裸鼠实验再次证实。结果:LIFU联合LIP-PFH纳米粒的物理治疗手段,在体外和体内实验中均看到有效抑制4T1细胞的增殖,并促进其凋亡,并且在体内动物实验中初步看到对远处肺转移也具有抑制作用。外周血,脾脏和肿瘤组织中CD4+T和CD8+T细胞亚群比例在该种物理治疗后显著增加,表明该种治疗技术有效增强了乳腺癌细胞中的抗肿瘤免疫应答。免疫原性细胞死亡标记物（ATP,高迁移率族蛋白B和钙网蛋白）以及DC细胞成熟度的流式分析表明,超声联合纳米粒的物理治疗技术可通过诱导4T1乳腺癌细胞发生免疫原性细胞死亡,介导DC成熟明显增加,以进一步促进细胞毒性T细胞比例的增多,增加肿瘤组织中T淋巴细胞的浸润。裸鼠实验进一步验证了该种作用机制。结论:超声联合相变纳米粒的物理治疗可以有效增强乳腺癌细胞的抗肿瘤免疫反应,改善其免疫原性,为未来提高乳腺癌免疫治疗疗效提供潜在的研究方向。
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