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癌症是仅次于心血管疾病的人类死亡的第二大原因。近十年来,多种类型的抗肿瘤药物(尤其是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂/TKI)相继上市,为临床医师对付恶性肿瘤提供了更多的选择。然而,目前临床用抗肿瘤药物普遍存在较多副作用、治愈率较低以及耐药性逐年增加等缺陷,发现和开发具有全新结构骨架和/或作用机制的新药是解决这些问题的根本途径,而对已知药物进行结构修饰则不失为一种更为现实的新药研发方向。近年研究发现,非甾体类抗炎药/NSAIDs(尤其是阿司匹林)可以预防多种肿瘤的发生(甚至可能成为癌症治疗的辅助药物),而向NSAIDs的结构中引入NO或/和H2S供体片段可改善其抗肿瘤活性。例如,被称为“超级阿司匹林”的NOSH.阿司匹林系列化合物(同时释放NO和H2S)其对多种肿瘤细胞的IC50值为nM级。借鉴这一思想,我们试图对其他NSAIDs也进行相似的结构修饰。本研究将首次向ATB-429(一种含有H2S供体片段的5-氨基水杨酸衍生物)中引入不同的NO片段,同时向其5-位氨基上引入芳香脲基,设计合成三类不同结构的ATB-429衍生物。期望能筛选出有苗头的抗肿瘤化合物,为本课题组开展该领域的研究打下基础。IMB-1506是本课题组近期筛选得到的一个全新结构的抗肿瘤先导物(芳基喹啉-乙胺丁醇杂合体)。本品具有良好的体外广谱抗肿瘤活性,如对A549(肺癌)、HepG2(肝癌)、DU145(前列腺癌)和乳腺癌细胞(MCF-7)的体外活性均优于舒尼替尼(第一个被美国FDA批准的TKI)。作为对IMB-1506的第一轮结构修饰,本研究将立足于对其中的乙胺丁醇片段进行改造,设计合成一系列IMB-1506衍生物。通过体外活性的初步评价,期望能筛选出该位置上的最佳取代基,为后续的IMB-1506结构修饰奠定基础。本论文研究工作分为以下两个部分：一、设计合成了一系列结构新颖的含有NO供体片段的ATB-429衍生物。在初步评价目标物及某些中间体(30μM)对六种肿瘤细胞生长抑制率的基础上,进一步评价了部分化合物对这些肿瘤细胞的IC50值。结果发现,含有氧化呋咱片段的化合物具有明确的体外抗肿瘤活性。其中,化合物7-9对HT-29、RANC1的活性(IC50：0.256-3.024μM).8a,b对MCF-7的活性(IC50:2.677-3.051μM)以及8a对DU145的活性(IC50:1.270μM)均优于对照药凡德他尼(IC50:1.925-4.107μM)。相关研究结果发表于Bioorg. Med. Chem. Lett.2016,26:2355-2359。二、设计了四个系列结构新颖的IMB-1506衍生物,但由于时间关系,本研究仅基本完成了第一个系列(对乙胺丁醇片段的修饰)的合成工作。目标物的体外抗肿瘤活性正在评价中,结果值得期待。本部分工作的完成将为IMB-1506的后续结构修饰奠定基础。通过以上研究工作,本论文共合成了70个化合物,未见文献报道的新化合物58个,包括目标化合物30个。新化合物经1H NMR和MS确证,部分目标化合物还经HRMS,13CNMR进一步确证。