【摘 要】
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皮肤的本质是一种生物膜屏障,分子量大于500 Da的药物难以直接进入皮肤深层。现有的微针促渗技术也均存在着一定的局限性,无法实现在皮肤任意面积及部位处安全有效地递送药物。蜂海绵骨针（SHS）提纯于蜂海绵,可作为一种新型微针技术应用于药物经皮递送领域。本论文深入研究蜂海绵骨针协同不同纳米材料构建新型皮肤递送体系用于相关皮肤疾病的治疗,具体研究内容及成果如下。1.蜂海绵骨针协同阳离子柔性脂质体（CFL
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皮肤的本质是一种生物膜屏障,分子量大于500 Da的药物难以直接进入皮肤深层。现有的微针促渗技术也均存在着一定的局限性,无法实现在皮肤任意面积及部位处安全有效地递送药物。蜂海绵骨针（SHS）提纯于蜂海绵,可作为一种新型微针技术应用于药物经皮递送领域。本论文深入研究蜂海绵骨针协同不同纳米材料构建新型皮肤递送体系用于相关皮肤疾病的治疗,具体研究内容及成果如下。1.蜂海绵骨针协同阳离子柔性脂质体（CFL,0.05%）可有效经皮递送siRNA至皮肤细胞并实现局部的基因干扰。（1）体外透皮实验结果显示,局部联合使用SHS与CFL（0.05%）后,siRNA显示出最高的皮肤渗透性,两者协同作用16h后,siRNA的皮肤吸收率高达61.18%±2.49%,显著高于 SHS 协同 CFL（1%）组（48.19%±7.21%,p<0.05）、传统滚轮微针 Dermaroller 协同 CFL（0.05%）组（5.34%±0.72%,p<0.05）、单独 SHS 组（32.55%±8.90%,p<0.01）、单独CFL（0.05%）（4.14%±0.73%,p<0.001）组及对照组（0.84%±0.16%,p<0.001）。（2）进一步评估了 CFL（0.05%）将siRNA递送进入细胞降低靶蛋白表达的能力。MTT法测定了 CFL（0.05%）对细胞的毒性作用,结果表明,CFL（0.05%）对细胞毒性很小;共聚焦成像显示CFL（0.05%）可以诱导荧光标记的siRNA进入细胞,可使GAPDH蛋白表达量降低41.09%±5.14%。（3）最后验证了局部联合施用SHS和CFL（0.05%）体内递送siRNA的能力。小鼠皮肤局部联合施用SHS与CFL（0.05%）可使整个应用区域的GAPDH蛋白敲除率高达29.21%±1.41%,与皮下注射中心区域（26.17%±6.25%）的蛋白敲除率无显著性差异（p=0.458）。以上结果表明,SHS协同CFL（0.05%）给药系统是局部应用RNAi治疗中一种很有前景的药物递送系统。2.蜂海绵骨针表面修饰介孔二氧化硅形成介孔蜂海绵骨针（mSHS）,可大量携载并有效经皮递送难溶性光敏剂原卟啉Ⅸ（PpⅨ）治疗小鼠黑色素瘤。（1）扫描电镜和透射电镜结果均显示蜂海绵骨针表面成功修饰一层介孔材料;通过氮吸附测定mSHS的比表面积为14.86±3.36 m2/g,是SHS的33.23±5.32 倍。（2）以香豆素6为脂溶性模型药物探究mSHS的载药量,结果显示mSHS的载药量随着香豆素6浓度的增大而增大,香豆素6浓度为40mg/mL时,mSHS的载药量高达52.56 μg/mg。（3）进一步用mSHS携载香豆素6进行体外透皮实验,结果显示mSHS组中香豆素6的透皮量是SHS组的62.59±12.26倍,是对照组的75.68±14.82倍。（4）测定了光敏剂原卟啉Ⅸ对小鼠黑色素瘤细胞B16的杀伤效果,结果显示原卟啉Ⅸ的浓度位于0.1-0.75 μg/mL之间时,细胞的存活率随着原卟啉Ⅸ浓度的增大而减小。（5）进一步验证了 mSHS携载PpⅨ（mSHS@PpⅨ）体内治疗小鼠黑色素瘤的效果,经mSHS@PpⅨ四次治疗后,可将小鼠黑色素瘤完全治愈,不再复发,此研究可为局部治疗皮肤癌提供相应的理论支持和新思路。本论文创造性地把蜂海绵骨针和不同纳米材料结合起来,分别构建了蜂海绵骨针协同阳离子柔性脂质体介导局部基因干扰,以及构建介孔蜂海绵骨针介导局部光动力疗法治疗小鼠黑色素瘤。这些新型经皮药物递送体系为皮肤疾病的基因疗法及皮肤癌的治疗提供了新的思路,为蜂海绵骨针作为一种新型医学材料应用于皮肤疾病的治疗提供了理论数据支持,也为我国海洋生物资源的开发和应用起到了良好的示范作用。
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