猪大肠杆菌病是由致病性大肠杆菌（Escherichia coli,E.coli）引起的猪消化道疾病,主要引起仔猪腹泻和水肿,具备很强的传染性,能够迅速传染整个猪群,给养殖业带来了巨大的经济损失。艾地普林（Aditoprim,ADP）作为一种新型动物专用氨苄嘧啶类抗菌药,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有较强的抑菌作用,和磺胺类药物联用可以大幅度增强磺胺类的抗菌效果,减少细菌耐药情况的发生。本课题主要研究艾地普林和艾地普林/磺胺甲噁唑对猪大肠杆菌的抗菌作用,通过半体内药动学-药效学（Pharmacokinetics-pharmacodynamics,PK-PD）同步模型预测并制订ADP/SMZ注射剂的合理用药方案,为指导ADP/SMZ注射剂的临床合理应用提供理论依据,为ADP/SMZ注射剂的申报提供试验数据。1艾地普林和艾地普林/磺胺甲噁唑对猪大肠杆菌的体外药效学研究根据CLSI推荐的标准采用微量肉汤法测定ADP、SMZ和ADP/SMZ对185株猪大肠杆菌的最小抑菌浓度（Minimal inhibitory concentration,MIC）,选择MIC₅₀的大肠杆菌,进行小鼠毒力试验,筛选出致病力强的大肠杆菌SHC28,测定其MIC和MBC（Minimum bactericidal concentration）,采用琼脂平板法测定了ADP、SMZ和ADP/SMZ对大肠杆菌SHC28的防突变浓度（Minimum prevention concentration,MPC）,并测定出大肠杆菌重建后的生长趋势（Post-antibiotic effect,PAE）,测定并绘制ADP/SMZ在MH肉汤和猪回肠内容物中对猪大肠杆菌SHC28的体外和半体内杀菌曲线。ADP、SMZ和ADP/SMZ（1/5）对185株大肠杆菌的MIC₅₀分别为4、256、0.5/2.5μg/mL,MIC₉₀分别为>256、>512、4/20μg/mL。ADP,SMZ和ADP/SMZ对大肠杆菌SHC28的MIC分别为8、128、0.5/2.5μg/mL,MBC分别为64,512,2/10μg/mL。ADP/SMZ防突变浓度（MPC）为3.8/19μg/mL。所以ADP/SMZ的耐药选择突变窗（Mutant Selection Window,MSW）范围为0.5/2.5μg/mL～3.8/19μg/mL。大肠杆菌暴露于ADP,SMZ和ADP/SMZ中1 h～2 h后PAE范围分别为0.14 h～0.96 h,0 h～0.56 h,0.13 h～1.55 h。ADP/SMZ对大肠杆菌SHC28的体外和半体内杀菌曲线结果均显示出浓度依赖性抗菌作用。2艾地普林和磺胺甲噁唑在猪回肠内容物中的药动学研究选择体重为25 kg左右的健康杜长大断奶仔猪24头,随机分为4组,每组6头。通过外科手术将回肠瘘管安装到仔猪回肠内。健康组猪按照ADP（5 mg/kg b.w.）、SMZ（25 mg/kg b.w.）和ADP/SMZ（5/25 mg/kg b.w.）单次肌肉注射给药,患病组猪按照ADP/SMZ（5/25 mg/kg b.w.）单次肌肉注射给药,并在给药后的0、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48 h利用回肠瘘管收集仔猪回肠液,用高效液相色谱方法（HPLC）测定回肠液中游离的艾地普林和磺胺甲噁唑浓度。药动学结果表明,肌肉注射给药后,ADP和SMZ能够在猪回肠内容物中快速聚集并达到较高的药物浓度,且患病组回肠内容物中的药物浓度要高于健康组。利用非房室模型拟合出健康组ADP和SMZ的C_max分别为1.67±0.26μg/mL和20±2.42μg/mL,AUC分别为20.43±0.93 h·μg/mL和94.63±17.30 h·μg/mL。ADP/SMZ在健康猪中的ADP和SMZ的C_max分别为1.76±0.27μg/mL和19.15±2.63μg/mL,AUC分别为18.32±3.06 h·μg/mL和125.51±11.82h·μg/mL;在患病猪中的ADP和SMZ的C_max分别为1.88±0.13μg/mL和19.71±3.68μg/mL,AUC分别为14.68±0.66 h·μg/mL和131.82±17.20h·μg/mL。3半体内PK-PD模型拟合和给药方案的制定采用Sigmoid E_max方程对获取的猪半体内AUC_24h/MIC参数和离体杀菌作用之间进行模拟,得出ADP/SMZ对猪大肠杆菌起到的抑菌、杀菌和根除作用时的AUC_24h/MIC折点值。再根据剂量公式和蒙特卡罗得出用于预防、治疗、以及根除猪大肠杆菌病的ADP/SMZ的日间给药剂量。并通过Mlx Plore软件拟测出大肠杆菌在ADP/SMZ不同给药剂量下的生长状态趋势。据E方程进行PK-PD数据拟合,最终得出患病猪体内复方药物中SMZ的E方程为E=2.15-(7.57×C^1.35)/(C^1.35+37.37^1.35),当E=0、-3、-4时的C(AUC_24h/MIC)折点值分别为18.84、65.39、110.68 h。艾地普林复方用于预防,治疗和根除大肠杆菌的有效剂量分别为0.99/4.97、3.45/17.25和5.84/29.21 mg/kg b.w.。基于细菌生长动力学机制的PK-PD模拟发现按照3.45/17.25 mg/kg b.w.剂量的ADP/SMZ每24 h连续给药3 d即可有效治疗猪大肠杆菌病。本课题研究了ADP、ADP/SMZ对猪大肠杆菌的抗菌作用特点,揭示了ADP、ADP/SMZ在健康和感染猪血浆和回肠内的药动学特征,通过半体内PK-PD同步模型的研究,确定了ADP/SMZ在防治猪大肠杆菌病的合理给药方案,为ADP/SMZ注射剂的申报和临床合理应用提供了科学依据。