目的:三氧化二砷是临床常见的抗肿瘤药物,其主要应用于急性早幼粒细胞白血病的治疗,以及乳腺癌等实体瘤的治疗,并且其在实体肿瘤治疗策略中的应用目前已被广泛研究。但其在应用过程中引起的心脏毒性,严重阻碍了治疗方案的实施。与此同时,随着人们物质水平的逐渐提高,肥胖诱导的心脏损伤在临床也十分常见。不幸的是肿瘤患者也常常存在肥胖诱发的心脏损伤,这对选择三氧化二砷作为抗肿瘤治疗方案造成了极大的限制。金属硫蛋白是一种有效的内源性抗氧化剂,可有效保护心肌细胞免受氧化应激损伤,故本研究的目的旨在证明金属硫蛋白在肥胖和治疗剂量三氧化二砷的双重打击下,是否可以保护心肌细胞,抑制心脏毒性的发生。方法:金属硫蛋白心脏特异性高表达转基因小鼠与同种系野生型对照组小鼠,在4周龄时开始暴露于高脂饮食和正常对照饮食。4个月后进行糖耐量实验,检测暴露于高脂饮食的小鼠是否出现肥胖和胰岛素抵抗。随后尾静脉注射三氧化二砷(5mg/kg/day),持续1个月后处死各组小鼠,收集心脏组织,检测细胞凋亡、氧化应激、炎症反应与纤维化等各项分子指标。结果:单纯肥胖小鼠模型中,没有金属的参与不能启动MT的保护机制。三氧化二砷单因素打击下,MT可抑制氧化应激反应,并可通过抑制P53信号通路和细胞三大凋亡途径保护心肌细胞凋亡。同时,也可抑制NF-kB信号通路的活化,从而使其下游的炎症因子,趋化分子和黏附分子的分泌减少,从而进一步抑制巨噬细胞的招募。双重因素打击下,心肌细胞氧化应激损伤和其导致的细胞凋亡、炎症反应更重,同时肥胖增加了三氧化二砷诱导心肌细胞纤维化的敏感性,使心肌纤维化提早出现。但双重打击下,MT对心肌细胞损伤的保护作用也更强。结论:金属硫蛋白对三氧化二砷及合并肥胖的双重打击诱导的心肌损伤有保护作用。但在无金属离子参与的条件下,单纯MT高表达对肥胖诱导的心肌损伤无保护作用。