降钙素受体（calcitonin receptor,CTR）是属于S类（Secretin,分泌素类）G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor,GPCR）家族中的一员,广泛分布,在人体各个组织和器官中,如肾脏、肾上腺、肠等都都有表达。研究表明,CTR的主要功能包括:维持肌肉干细胞的静止状态,限制骨质流失以及促进破骨细胞存活,并且它还是临床上治疗骨质疏松、高血钙症等慢性病的重要药物靶点。目前,CTR的天然配体人降钙素（human calcitonin,hct）和鲑鱼降钙素（salmon calcitonin,sCT）临床上已被应用于治疗骨质疏松症和佩吉特病。有研究发现,在大鼠实验中,新研发的降钙素的类似物KBP-042,KBP-088和KBP-089具有与鲑鱼降钙素相同的活性,同时这些类似物还增强了大鼠对降钙素的耐受性。然而,由于降钙素本身治疗成本高昂,作用机制不明确以及潜在的副作用,导致其疗法使用受限。而小分子化合物激动剂与之相比成本更低,且具有更长的体内半衰期。因此开发靶向CTR的小分子激动剂,具有十分重要的临床应用价值。目前已报导的仅有一种小分子化合物SUN-B8155,可以有效激活CTR并发挥下游信号转导的功能。GPCR被激活后主要通过下游的G蛋白和arrestin两类分子进行信号的传递从而发挥其生理功能。随着研究的深入,人们逐渐发现存在一类偏向性配体,可以选择性的激活arrertin信号途径或G蛋白信号途径。这与传统的激动剂或拮抗剂药物相比,可以更具有针对性的进行治疗。在本文中,我们在CTR的小分子激动剂SUN-B8155的化学结构的基础上,合成了一系列相关的可能具有激活功能的化合物（S8155-1-9）,并以SUN-B8155为对照研究了这些化合物的偏向性药理学性质。首先,我们通过分子克隆的方法将CTR构建到含有YFP标签的真核生物表达载体pcDNA3.1上。之后在HEK293细胞中通过瞬转的方式过表达CTR-YFP,并用一系列小分子化合物进行刺激,通过检测下游的cAMP变化水平来研究其Gs信号途径的激活情况。此外,我们将CTR-YFP与Arrestin-Luc的质粒共表达,通过生物发光共振能量转移实验技术,研究激活后下游arrestin途径的招募情况。实验结果表明,S8155-7这一衍生物与SUN-8155相比,其激活效果大约提高了 2倍,并显示出偏向性激活Gs途径的性质。然而至少5种衍生物与SUN-B8155相比表现出偏向性激活β-arrestin2途径的特性,并且对β-arrestin2的招募能力提高了 10倍以上。进一步的细胞实验表明,所有这些化合物都可以通过激活CTR来抑制乳腺癌细胞系MCF-7的迁移能力。此外,通过bac to bac蛋白表达系统,我们以筛选出的具有Gαs偏向性的小分子化合物S8155-7作为配体重组了 CTR-G蛋白复合物,并进行了电镜负染,证明了偏向性配体S8155-7确实可以促进CTR-Gs复合物的形成。在本研究中,我们首次发现了 CTR的小分子偏向性配体,这为之后进一步研究其偏向性转导机制以及结构功能的改变奠定了基础,也为临床上相关疾病的治疗提供了新的思路。