Miz1，又叫Myc相互作用锌指蛋白1（Myc interaction zinc finger protein1），自1995年首次被克隆出来以后，其转录调控作用已被广泛研究。Miz1能够通过其C端的锌指结构和Myc形成复合物，抑制p21Cip1和p15Ink4b的转录，调控细胞分裂、增殖等活动。我们实验室早期工作揭示了胞质内Miz1的功能。Miz1能够抑制TNFα诱导的JNK的活化;而对UV、IL-1β诱导的JNK1的活化或TNFα诱导的ERK、p38的活化都不起作用。在抑制TNFα信号的同时，Miz1的蛋白也随信号转导，由Mule介导K48的泛素化修饰而降解，使得信号通路得以持续活化，可增强巨噬细胞的免疫应答能力。　　通过原位RNA杂交，人们发现Miz1在胚胎发育中，广泛地表达在不同组织，尤其是大脑、肝脏、皮肤消化道的上皮细胞中的Miz1的表达信号最强。在细胞水平，Miz1在细胞质和细胞核内都有分布。目前人们对Miz1的了解也存在很多空白:(1)生理功能的了解并不全面，其对淋巴细胞的发育的影响也仅仅停滞在2010年的一篇报道;(2)在病理功能上，Miz1在与Myc相关肿瘤的发生、B淋巴瘤和肠癌中也有一些报道;(3)细胞质内Miz1功能的报道，也局限于我们实验室的前期工作。　　揭示Miz1的生物学功能及其发挥作用的内在分子机制是我们开展研究的主要目标。鉴于Miz1与淋巴癌和肠癌发生的紧密相关性，我们利用CD19-cre和villin-creERT2构建在B细胞和肠上皮细胞特异敲除Miz1的小鼠，研究Miz1的功能。　　我们第一部分的工作发现Miz1的表达量随着B细胞的发育而增加。因此，我们首先研究了Miz1缺失小鼠的B细胞的情况发现:Miz1的缺失将导致B细胞成熟过程的缺陷，B细胞在BAFF，CD40抗体刺激下的存活能力下降。分子机制表明，Miz1能够提高应激状态下TRAF2、TRAF3的相互作用，进而影响了NIK调控复合物与受体的结合，从而促进了非经典NF-κB信号通路的活化。通过比较WT和Miz1缺失小鼠与非经典NF-κB信号通路相关的免疫反应，我们揭示了Miz1在体内的功能:参与小鼠抗原刺激下抗体的产生，尤其是IgA类型转换;增强肠道免疫系统，提高对外源病原菌C.rodentium的清除能力。　　第二部分，Miz1仅调控应激状态下非经典NF-κB信号通路的活化，促使我们探索Miz1如何被非经典NF-κB上游信号调控。我们发现Miz1的蛋白表达量在信号通路活化的前期并没有变化，后期细胞质内的Miz1则逐渐减少。我们对短时间LTα1β2刺激下的Miz1进行质谱分析，发现Miz1具有六个磷酸化修饰位点。进一步实验表明其中第97，121，216位三个氨基酸的磷酸化对非经典NF-κB信号通路的激活至关重要。另外，JAK1很可能在LTα1β2刺激下磷酸化Miz1。因为，Miz1和JAK1的相互作用随着LTα1β2的刺激而增加;若JAK1表达量或激酶活性降低，非经典NF-κB信号通路的激活也将严重受阻。为了验证细胞质内Miz1的逐渐减少是否在生理状态下存在，通过C.rodentium诱发的急性肠炎模型，我们发现Miz1在细菌侵染的前期蛋白稳定性强，但在肠炎发生的中后期存在降解的情况。目前，这部分工作的分子机制还有待进一步研究。　　第三部分，我们则集中研究Miz1在肠上皮细胞及肠道免疫中的功能。我们发现，Miz1在小肠上皮细胞中的缺失将导致“致死性的”自发性肠炎，并且该肠炎发生的进程及严重程度与Miz1的敲除效率紧密相关。我们对肠炎组织中炎症相关细胞因子、趋化因子表达量进行分析后，发现CCL20在肠上皮细胞中伴随Miz1的缺失被诱导表达。CCL20是JAK-STAT的下游靶基因，这提示我们进一步探究Miz1是否能够调控JAK-STAT信号通路的活化。进一步生化实验证明，Miz1的缺失确实能够促进IFNγ引起的STAT3磷酸化水平的提高。　　综上所述，本论文取得的主要进展有一下几个方。首先我们揭示了细胞质内Miz1的生物学功能及其调控的分子基础。包括在B淋巴细胞中，Miz1可以促进非经典NF-κB的活化，从而确保B细胞在体内的存活和发育正常进行;在细菌感染过程中，能够通过提高IgA的产生、增强肠道免疫，保护机体免于严重的肠炎。同时，Miz1也在信号传递过程中被其他蛋白所调控，在非经典NF-κB的活化前期，Miz1发生磷酸化修饰以促进信号转导;在非经典NF-κB的活化后期，细胞质内Miz1则发生降解。在肠上皮细胞中，Miz1能够促进JAK-STAT信号通路的活化，维持肠道内环境稳态。肠上皮细胞中的Miz1的缺失，将导致小鼠死于自发性肠炎。