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非编码RNA(non-coding RNA)是指在生物体的基因组上存在的一类不编码蛋白质的基因序列,占人类基因组的70%～90%左右。非编码RNA根据大小的不同,可以分为两类:1)小非编码RNA,包括miRNA、piRNA、snoRNA等;2)长非编码RNA;它们在肿瘤的发生、干细胞多能性的维持以及免疫反应等过程中发挥着重要的作用。ceRNA(competing endogenous RNA,竞争性内源RNA)是近年来发现的一种新的非编码RNA。该理论是基于RNA-RNA之间的相互调控提出来的,随着对于miRNA的深入研究,科学家发现在多种RNA的转录物上存在很多相同的miRNA的结合位点,两种RNA转录本可以以内源的miRNA为媒介,通过相互竞争miRNA的结合来调控两者之间的表达,进而形成一个基于miRNA的大规模转录调控网络,被称为ceRNA。但是目前为止被鉴定的ceRNA只有几个,是否存在其他的ceRNA仍不清楚,而且ceRNA的调控在生物体内的功能并不清楚。因此,深入发现并研究新的ceRNA将为揭示这一新的非编码RNA在生物体内的生理和病理功能提供重要理论依据。PHLPP是一类重要的磷酸酯酶,参与调控许多AGC激酶的活性,例如:AKT、S6K、PKC等;同时也能去磷酸化修饰MST1,抑制细胞的增殖和诱导细胞凋亡等。PHLPP有三个亚型 PHLPP1oα、PHLPP1β及PHLPP2,我们发现PHLPP1 与PHLPP2虽然在蛋白质编码区有着相似的结构域,但是两个基因的3’UTR则在长度和miRNA结合位点上有很多的不同,而且基因组的分析已经发现,许多同源基因的3’uTR或5’UTR区在长度和序列上存在差异,但是我们并不十分清楚这些差异是否与其生物学功能密切相关。本论文中我们发现,PHLPP2可以调控c-Myc的蛋白稳定性,而且这一调控是依赖于PHLPP2的3’UTR的。进一步,我们通过生物信息学分析和生化实验证明了PHLPP2可以作为FBW7的ceRNA。FBW7作为一类重要的E3泛素连接酶,与SKP1、CUL1、RBX1形成一个SCF复合体来发挥其生物学功能,参与调控肿瘤的发生、干细胞的多能性维持以及肿瘤的耐药性等。FBW7的转录、翻译及翻译后修饰对于FBW7自身蛋白的功能调控是至关重要的。我们发现PHLPP2能通过调控FBW7的表达量影响c-Myc的蛋白稳定性。进一步,我们发现PHLPP2-FBW7ceRNA的调控受到NF-κB信号通路的影响,参与到炎症诱导的肿瘤发生中。同时,我们在病人样品中分析了 PHLPP2与FBW7ceRNA调控的临床相关性。为了探索FBW7和PHLPP2 ceRNA调控在体内的功能,利用TALEN技术构建了PHLPP2 polyA加尾信号缺失的knockout小鼠,在体内验证了 PHLPP2与FBW7之间ceRNA的调控。综上所述,我们的研究利用knockout小鼠模型在体内首次验证了ceRNA调控的重要性,同时我们发现了一个新的FBW7的调控方式,揭示了PHLPP2不依赖于磷酸酯酶活性的新的功能。该研究为ceRNA这种新的非编码RNA调控方式以及PHLPP2与FBW7基因的功能研究提供了新的思路和视野。