【摘 要】
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工作目的:利用生物信息学和医学统计学分析方法,分析人类肿瘤基因组数据库中肺腺癌的基因表达测序数据,基于关键癌基因Myc表达量水平将患者分组,鉴定出表达水平异常的基因。构建由差异表达的lncRNA、miRNA与mRNA共同组成的竞争性内源RNA调控网络。结合患者临床数据和随访信息,筛选出其中与患者预后密切相关的基因。实验验证关键lncRNA其通过竞争性内源RNA调控模式在肺腺癌发生发展过程中的功能与
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工作目的:利用生物信息学和医学统计学分析方法,分析人类肿瘤基因组数据库中肺腺癌的基因表达测序数据,基于关键癌基因Myc表达量水平将患者分组,鉴定出表达水平异常的基因。构建由差异表达的lncRNA、miRNA与mRNA共同组成的竞争性内源RNA调控网络。结合患者临床数据和随访信息,筛选出其中与患者预后密切相关的基因。实验验证关键lncRNA其通过竞争性内源RNA调控模式在肺腺癌发生发展过程中的功能与机制。研究方法:1.从TCGA数据库中下载肺腺癌患者基因表达测序数据及对应的患者临床信息及随访信息,使用R“edge.R”包鉴定得到差异表达的lncRNA、miRNA和mRNA。利用R“cluster Profiler”包分别进行基因本体、京都基因与基因组百科全书富集分析及构建差异基因蛋白互作网络,鉴定出关键基因及信号通路。通过cytoscape绘制竞争性内源RNA调控网络,并通过单因素回归分析鉴定肺腺癌预后相关基因,分析确定研究的lncRNA其与临床病理特征的相关性;2.荧光定量PCR检测肺腺癌细胞系中靶基因的表达水平,结合临床信息验证差异基因与患者临床病理特征之间相关性;3.采用分子印迹等实验验证检测肺腺癌细胞系中目标RNA编码蛋白的表达水平。成果:1.鉴定出1639个差异表达lncRNAs,99个差异表达miRNA和2569个差异表达mRNAs,构建出由12个差异表达lncRNAs、39个差异表达miRNAs和62个差异表达mRNAs组成的竞争性内源RNA调控网络。其中2个lncRNAs、3个miRNAs和6个mRNAs与肺腺癌患者不良预后密切相关。由于LncRNA WT1-AS高表达水平与患者生存时间缩短,不良预后显著相关,因此选择WT1-AS/mi R-200a-3p/NAMPT调控轴为研究对象,进行下一步深入探究。2.通过qRT-PCR检测了肺上皮支气管细胞系和肺腺癌细胞系中W T1-AS的表达水平,验证了WT1-AS,NAMPT的表达水平在肺腺癌细胞系和肺腺癌病理组织中显著升高,并且与病理分级、临床分期、淋巴结转移显著相关（p<0.05）。结论:本研究构建了基于关键癌基因Myc表达水平的肺腺癌竞争性内源RNA调控网络,并筛选出WT1-AS/mi R-200a-3p/NAMPT调控轴,通过实验验证了WT1-AS作为竞争性内源RNA,通过竞争与mi R-200a-3p结合,上调NAMPT表达,促进肺腺癌的进程,为肺腺癌发病的分子机制提供了新的思路,或将成为肺腺癌诊断和治疗新的潜在靶点。
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