【摘 要】
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心肌梗死(Myocardial infarction,MI)仍然是世界范围内发病率和死亡率的主要原因。目前再灌注治疗是阻止心肌坏死演变的最合理的方法,再灌注(Reperfusion)可以限制梗死面积,改善心肌长期功能,更重要的是降低死亡率。但有证据表明,通过血运重建再灌注可引发一系列事件,加速和延长缺血后损伤。这种现象被称为缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion,I/R)损伤。I/R
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心肌梗死(Myocardial infarction,MI)仍然是世界范围内发病率和死亡率的主要原因。目前再灌注治疗是阻止心肌坏死演变的最合理的方法,再灌注(Reperfusion)可以限制梗死面积,改善心肌长期功能,更重要的是降低死亡率。但有证据表明,通过血运重建再灌注可引发一系列事件,加速和延长缺血后损伤。这种现象被称为缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion,I/R)损伤。I/R的发病机制包含心肌炎症、氧化应激、凋亡等多种病理事件,其复杂的过程涉及众多的信号通路和分子机制。心肌I/R损伤的处理对于改善心肌缺血症患者的预后非常重要。I/R心肌产生多种物质,如我们新发现的内源性活性肽PDRPS7在急性心肌缺血后呈现增多现象。本课题采用缺复氧(Hypoxia/Reoxygenation,H/R)体外模型模拟I/R损伤,在H9c2细胞和新生大鼠心肌细胞(neonatal rat ventricular myocytes,NRVMs)水平上探讨PDRPS7对心肌缺复氧的保护作用及其机制。主要结果如下:在H9c2细胞初步验证了PDRPS7预处理能显著降低H/R引起的心肌细胞凋亡和ROS累积。通过形态学、MTT检测、LDH水平测定和TUNEL检测,PDRPS7可以显著缓解由H/R引起的细胞凋亡和形态损伤。DCFH检测显示PDRPS7显著改善由H/R引起的活性氧累积。进一步的研究结果显示,PDRPS7并非通过AKT通路而是抑制了MAPK级联信号家族中因子的JNKs的磷酸化水平来介导保护作用。对JNKs下游的信号分子进行检测,结果显示PDRPS7还可以通过抑制c-Jun的磷酸化途径缓解心肌细胞凋亡,显著上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,下调促凋亡蛋白Bax和cleaved caspase-3的表达。此外,JNKs的药理学激活削弱了PDRPS7对H/R损伤的保护作用。对NRVMs给予PDRPS7预处理之后再进行缺复氧实验,结果表明PDRPS7可以有效改善由H/R引起的细胞形态损伤,且减少细胞内LDH水平。对NRVMs的搏动率进行统计,结果显示PDRPS7极显著改善细胞的搏动率,提示其改善细胞功能的作用。综上所述,本研究结果表明,PDRPS7可通过抑制JNKs-MAPK信号通路的激活、降低H/R介导的ROS过度积累,减轻心肌细胞损伤。
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