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目的通过监测肝细胞癌（HCC）患者经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗前、后不同时期血清异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）等实验室和影像学指标的变化,探讨这些指标在HCC疗效监测和复发预测中的价值。方法回顾性分析了2018年2月～2020年10月间在聊城市人民医院感染科接受TACE初始治疗并随访观察的96例HCC患者治疗前和治疗后4-5周、6-12个月不同时期的临床资料及实验室（血清PIVKA-Ⅱ、AFP、AFP-L3及γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、谷草转氨酶与谷丙转氨酶比值（AST/ALT）、白蛋白与球蛋白比值（A/G）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）等）、影像学和病理学指标,并选择132例慢性肝炎和117例肝硬化患者分别作为对照组病例进行研究。根据术后随访CT或核磁共振（MRI）影像学所见将所有HCC患者分为复发组和未复发组。HCC患者治疗前后各指标的比较采用配对符号秩和检验,指标间的相关性分析采用Spearman相关性检验,复发的单因素分析采用Mann-Whitney U检验或χ2检验、多因素分析采用二元Logistic回归,各指标对HCC复发的预测价值评估采用受试者工作特征曲线（ROC）下的面积（AUC）及Z检验,各指标灵敏度和特异度的比较采用χ2检验,时间因素对HCC复发实验室危险因素的影响采用广义估计方程（GEE）进行分析。结果1.HCC患者治疗前血清PIVKA-Ⅱ、AFP和AFP-L3水平均显著高于慢性肝炎和肝硬化患者（PIVKA-Ⅱ:U值分别为1345.50和1674.50;AFP:U值分别为2756.00、2999.50;AFP-L3:U值分别为2547.00、2604.00,P均<0.001）。HCC患者各检验指标与肿瘤大小相关性分析结果显示,血清PIVKA-Ⅱ、AFP-L3、AST/ALT、NLR、MLR、PLR水平与肿瘤大小均呈正相关（r值分别为0.479、0.448、0.394、0.212、0.228、0.364,P均<0.05）。此外,血清PIVKA-Ⅱ水平与MLR水平呈正相关（r=0.294,P=0.010）,血清AFP-L3与和AST/ALT水平呈正相关（r=0.227,P=0.038）,其余指标间无相关性（P均>0.05）。2.HCC患者TACE治疗后4-5周,血清PIVKA-Ⅱ、AFP-L3、AFP、AST/ALT、Alb、A/G、SCr总体水平均明显低于治疗前（Z值分别为-5.91、-4.74、-4.63、-3.53、-2.54、-2.57、-2.46,P均<0.001）;各TNM分期患者血清PIVKA-Ⅱ（Z值分别为-5.95、-2.47,P均<0.05）、AFP-L3（Z值分别为-2.37、-2.28,P均<0.05）和AFP（Z值分别为-2.36、-2.03,P均<0.05）水平均低于同期治疗前水平,且PIVKA-Ⅱ和AFP-L3降幅明显高于AFP（P均<0.05）。治疗后6-12个月,I+Ⅱ期患者血清PIVKA-Ⅱ水平低于同期4-5周时的水平（Z=-1.73,P<0.05）,ⅡI期患者血清PIVKA-Ⅱ、AFP-L3水平则较同期4-5周时有所升高（Z值分别为-2.34、-1.84,P均<0.05）,其余指标无明显变化（P>0.05）。3.患者术后一年内肿瘤影像学随访结果显示,46例患者出现HCC复发,总复发率为47.9%。复发相关的单因素分析结果表明,患者术前肿瘤大小,肿瘤数目,门静脉癌栓（PVT）,Child-Pugh肝功能分级,术前、术后4-5周和术后6-12个月时的血清PIVKA-Ⅱ、AFP-L3、AFP、Alb、A/G、AST/ALT、MLR水平,术后6-12个月时γ-GT水平均与术后复发有关（P均<0.05）;Logistic多因素分析结果发现,术前患者的最大肿瘤直径≥5.8cm（OR=1.14,95%CI:4.32-8.16,P=0.034）,AST/ALT≥0.97（OR=2.23,95%CI:1.22-13.76,P=0.008）,PIVKA-Ⅱ≥58.3AU/L（OR=6.25,95%CI:3.67-19.68,P<0.001）,AFP-L3≥12%（OR=4.51,95%CI:1.54-17.87,P=0.003）是HCC患者TACE治疗后复发的独立危险因素。4.ROC曲线分析结果显示,血清PIVKA-Ⅱ、AST/ALT和AFP-L3单项检测判断HCC复发的ROC曲线下面积（ROC-AUC）均明显高于肿瘤直径大小单项检测（Z值分别为2.14、2.03、1.98,P均<0.05）,且血清PIVKA-Ⅱ ROC-AUC面积最大（0.815）。联合检测PIVKA-Ⅱ+AST/ALT的ROC-AUC与两者单项检测相比差异显著（Z值分别为2.05,2.18,P均<0.05）;PIVKA-Ⅱ+AST/ALT+AFP-L3三者联合检测的ROC-AUC不增加前两者联合检测的ROC-AUC（Z=1.22,P>0.05）;PIVKA-Ⅱ+AST/ALT+AFP-L3+肿瘤直径四联检的ROC-AUC与前三者联检相比也无统计学差异（Z=1.35,P>0.05）。血清PIVKA-Ⅱ判断HCC复发的灵敏度和血清AFP-L3的特异度分别明显高于其他危险因素（P均<0.05）,上述四项危险因素指标两项、三项和四项联合应用能明显提高各单项指标检测预测HCC复发的灵敏度（P均<0.05）,但任何联合检测预测HCC复发的特异度均与PIVKA-Ⅱ、AFP-L3单项检测无统计学差异（P均>0.05）。5.术后6-12月,B型超声（US）检查联合血清PIVKA-Ⅱ检测判断HCC复发的灵敏度与单一US检查相比由41.3%提高至82.6%,联合血清PIVKA-Ⅱ+AFP-L3检查后提高至84.8%,而特异度则由96.0%降低至78.0%（P<0.05）。6.时间因素和复发预测标志物间的统计学意义研究中,根据GEE模型,通过对年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤数目、肝功能分级等协变量进行校正后,血清PIVKA-Ⅱ、AFP-L3和AFP水平仍与术后复发与否有关（P<0.05）,且时间与AFP的交互项,即时间*AFP具有显著性,AFP作为复发监测指标的效能随时间的延长而减弱（r=-0.0006,P<0.05）。结论1.HCC患者血清PIVKA-Ⅱ、AFP和AFP-L3水平均显著高于慢性肝炎和肝硬化患者;2.HCC患者TACE治疗后血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平下降幅度显著高于AFP,两者的疗效监测价值更高;3.HCC患者血清PIVKA-Ⅱ、AFP-L3、AST/ALT、NLR、MLR、PLR水平均与肿瘤大小呈正相关;4.HCC患者术前肿瘤最大直径,AST/ALT,PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平是预测TACE治疗后复发的独立危险因素;多因素联合检测能明显提高复发预测的灵敏度,但不降低其特异度。