论文部分内容阅读
面对一台坏了的电脑，外行人所能做的只是检查一下连接线是否插好。同样，一个不懂解剖学的医生在面对病人的时候，也只能通过观察他的饮食和排泄的情况，去猜他的病因。
信息论中有个名词叫做“黑箱理论”，说的就是这种情况。而现代医学一直在做的工作，就是打开黑箱的盖子，研究里面所有元器件的功能。
常识告诉我们：要想知道某件东西到底有什么用，一个简单的办法就是把它拿掉，看看结果会怎样。这个方法在研究基因时格外有效，因为科学家们很难通过基因顺序判断它的功能到底是什么。
细菌的基因比较简单，科学家可以任意地摆布它们。所以，关于细菌的研究已经基本上告别了黑箱时代。高等动物就不同了，哺乳动物细胞内含有上万个基因，它们连成一串，缠绕在一起，成为在显微镜下很容易看见的“染色体”。要想从染色体上定点切除某个基因，换上新的代用品，再装回去，而又不伤害整条染色体的功能，目前的生物化学技术还做不到。
这个例子完全可以可以推广到整个生物学领域：在多数情况下，科学家早已知道应该怎样去做研究，缺的只是有效的工具和手段。
寻找改变基因的工具
“工具”这个词似乎天生带有“人造”的含义，但是在生物化学领域，纯粹由人类设计出来的工具非常少，科学家们只能在大自然中寻找合适的工具，改造一下为己所用。比如，切割、合成和连接DNA所用的酶， “转基因”使用的载体等等，都是科学家从一些特殊的细菌和病毒中找到的。
前文所说的“定点清除基因”的方法，其灵感就是来自生物体本身。50多年前，美国科学家约舒亚·莱德博格(JoshuaLederberg)发现了基因的“同源重组”(Homologous Eecombination)现象，他因为这个发现获得了1958年的诺贝尔医学或生理学奖。这一现象说起来很简单，大多数高等生物的细胞内含有两套染色体，一套来自父亲，一套来自母亲。这两套遗传系统绝大部分都是一样的，只在少数几个地方有所不同。莱德博格发现，来自父亲的某段染色体会和来自母亲的对应片断发生互换，这就好比两个双胞胎兄弟互相交换了一只手一样。
上个世纪80年代初，美国犹他大学的马里奥·卡佩基(Mario Capecchi)博士突发奇想，觉得“同源重组”可以做为工具，对染色体上的基因加以改造。具体做法是：先用靶细胞的某段DNA做为模板，在实验室里制作一段“同源”的DNA，然后把它导入细胞，诱导细胞的染色体和这段DNA发生“同源重组”。这样一来，外来的DNA就可以准确地整合进细胞的染色体内，代替原来的那段基因。
假设科学家在合成“同源”DNA时做点手脚，改变某个关键的顺序，被修改后DNA仍然可以和细胞发生“同源重组”，但整合进细胞中的外源DNA却是坏的，无法正常工作。这样一来，这个基因就被人为地“敲除”(Knockout)了。经过大量的试验，卡佩基证明这个方法是可行的，人工引入的DNA片断确实可以和细胞原有的染色体发生“同源重组”。
几乎与此同时，美国北卡罗莱纳大学的奥利弗·史密斯(Oliver Smithies)博士也在进行类似的实验。他发现，哺乳动物细胞中的任何一段基因都有可能发生“同源重组”，即使这段基因处于休眠状态也是如此。
干细胞登场
西医最遭人诟病的一条就是缺乏整体观。可是，事实上，现代生物学并不缺乏整体观，科学家不是傻子，他们当然明白个体不等于整体的道理，只是根据目前的现状，要想进行可控制的整体研究，还有很多困难需要克服。
比如，虽然卡佩基和史密斯两人找到了“定点改变任意基因”(英文叫Gene Targeting，基因靶向或基因打靶)的方法，但是他俩只能做到改变单个细胞内的基因。要想研究某个基因对于整个生命体的作用，就必须把该个体所有细胞中存在的该基因全部“敲除”掉，这可就难了。
一般人所能想到的办法都是从受精卵开始，只有这样才能让整个动物的所有细胞都改变。可是， “同源重组”实验的效率很低，做一次这样的实验可能需要成千上万个受精卵，这是一项几乎不可能完成的任务，所以当时科学界都认为这个方法在哺乳动物身上是行不通的。
天无绝人之路。正像前文所说的那样，一旦生物学家需要找到某样工具，都会习惯性地把目光转向生命本身，这一次他们又找对了。
同样在上世纪80年代初期，英国卡迪夫大学(cardiffUniversity)的马丁·埃文斯(Martin Evans)博士偶然发现，小鼠受精卵发育到3.5天的时候，会形成一个名叫“囊胚”(Blastocyst，也有人翻译成“胚泡”)的小细胞团，其外层是一圈由扁平细胞组成的“滋养层”，保护着囊胚内的一小团特殊的细胞——“内细胞团”(Inner Cell Mass)。这几十个细胞都是未分化的干细胞，每个细胞都能发育成几乎所有的组织和器官，所以科学家们把这些细胞叫做“胚胎干细胞”(EmbryonicStem Cells)。
埃文斯并不是第一个发现这群细胞的人，但他却是世界上第一个在实验室条件下成功地繁殖胚胎干细胞的人。具体来说，他发现，只要模仿“囊胚”中的微环境，在培养皿底部铺上一层不会分裂的细胞做为“滋养层”，就能让培养皿中的干细胞无限地繁殖下去，同时又完整地保留干细胞的“全能”特性。
想象一下，埃文斯博士发明的这项技术如果和卡佩基、史密斯博士发明的“基因靶向”技术结合起来会是什么结果?
简单地说，埃文斯为“基因靶向”技术提供了足够多的靶细胞。从此，卡佩基和史密斯博士再也不必担心“同源重组”的效率问题了，反正细胞有的是。如果每100万个细胞才能发生一次，那就用100万个干细胞好了，他们只需要成功一次就足够了。
成功后，他们只需把这个细胞进行繁殖，然后重新植入小鼠的囊胚中，再把囊胚植入一只小鼠的子宫里，就能生出一批带有一部分这种特殊细胞的成年小鼠来。如果被改变的那个干细胞正巧变成了生殖细胞，就说明这只小鼠的所有精子(或卵子)都被改变了。接下来只要再进行几次选择性的交配，就能生出一批从头到脚所有细胞都被改变了的小鼠。
小鼠基因库
1989年，卡佩基和史密斯发表论文，报告了世界上第一只依靠“基因敲除”法得到的小鼠。从此，哺乳动物遗传学研究发生了质的飞跃。
比如，你想研究一下A基因是如何致癌的吗?只要把A基因“敲除”掉，然后观察没有该基因的小鼠体内发生了哪些变化，哪些分子的水平升高了，哪些细胞受到了影响，容易患上哪些癌症……就行了。
这个方法让科学家们第一次能够在整体的水平上研究基因的功能。
自那时开始，全世界的实验室一共培养了超过11000种“基因敲除小鼠”(Knockout Mice)，这个数字大约相当于哺乳动物整个基因数量的一半。从此以后，如果科学家想研究一下小鼠的某个基因的功能，只要调出这个品系的小鼠，和正常小鼠比较一下就可以了。
目前科学家们正在致力于敲除剩下的一半基因，然后做成一个小鼠基因库，把哺乳动物所有的基因都包括进来。到那时，任何一个基因都可以很方便地进行研究了。
小鼠和人的亲缘很近，很多疾病的病理都是相似的，因此这些“基因敲除小鼠”可以做为人类疾病的“模型动物”，通过研究它们的发病机理，找出治疗的方法。目前，全世界的科学家已经建立了超过500个人类疾病的小鼠模型，从心血管疾病到癌症，应有尽有。有了这些模型，医生们就可以方便地研究这些疾病的病因和治疗方法。
因为“基因敲除法”具有如此强大的功能，诺贝尔委员会终于把2007年的医学或生理学奖授予了卡佩基、史密斯和埃文斯三人。这是21世纪该奖第三次授予一项工具性的研究。2003年是核磁共振，2006年是ENA干扰。和“基因敲除”类似，RNA干扰也能做为研究基因功能的绝佳工具。
只要科学家手里有了强大的研究工具，我们就有理由相信，许多困扰人类多年的顽疾将在不远的将来得到彻底的根治。
这项研究目前最大的困难在于人们对胚胎干细胞的怀疑态度，这种态度大多出自宗教人士对干细胞伦理的质疑。比如，布什政府就颁布法令，禁止用国家经费资助胚胎干细胞研究。今年的诺贝尔奖给了美国政府当头一棒。
做为复杂的高等哺乳动物，人类的疾病本来就不容易研究。如果再人为地添加一些障碍，那就更是难上加难了。其实，科学研究并不神秘，只要具备一些基本的科学知识，很多看似高深的研究很容易被普通人所理解。
绝大多数科学家也都不是一心想要制造怪物的怪人，科研的最终目的是造福人类，让普通人葱中受益。
信息论中有个名词叫做“黑箱理论”，说的就是这种情况。而现代医学一直在做的工作，就是打开黑箱的盖子，研究里面所有元器件的功能。
常识告诉我们：要想知道某件东西到底有什么用，一个简单的办法就是把它拿掉，看看结果会怎样。这个方法在研究基因时格外有效，因为科学家们很难通过基因顺序判断它的功能到底是什么。
细菌的基因比较简单，科学家可以任意地摆布它们。所以，关于细菌的研究已经基本上告别了黑箱时代。高等动物就不同了，哺乳动物细胞内含有上万个基因，它们连成一串，缠绕在一起，成为在显微镜下很容易看见的“染色体”。要想从染色体上定点切除某个基因，换上新的代用品，再装回去，而又不伤害整条染色体的功能，目前的生物化学技术还做不到。
这个例子完全可以可以推广到整个生物学领域：在多数情况下，科学家早已知道应该怎样去做研究，缺的只是有效的工具和手段。
寻找改变基因的工具
“工具”这个词似乎天生带有“人造”的含义，但是在生物化学领域，纯粹由人类设计出来的工具非常少，科学家们只能在大自然中寻找合适的工具，改造一下为己所用。比如，切割、合成和连接DNA所用的酶， “转基因”使用的载体等等，都是科学家从一些特殊的细菌和病毒中找到的。
前文所说的“定点清除基因”的方法，其灵感就是来自生物体本身。50多年前，美国科学家约舒亚·莱德博格(JoshuaLederberg)发现了基因的“同源重组”(Homologous Eecombination)现象，他因为这个发现获得了1958年的诺贝尔医学或生理学奖。这一现象说起来很简单，大多数高等生物的细胞内含有两套染色体，一套来自父亲，一套来自母亲。这两套遗传系统绝大部分都是一样的，只在少数几个地方有所不同。莱德博格发现，来自父亲的某段染色体会和来自母亲的对应片断发生互换，这就好比两个双胞胎兄弟互相交换了一只手一样。
上个世纪80年代初，美国犹他大学的马里奥·卡佩基(Mario Capecchi)博士突发奇想，觉得“同源重组”可以做为工具，对染色体上的基因加以改造。具体做法是：先用靶细胞的某段DNA做为模板，在实验室里制作一段“同源”的DNA，然后把它导入细胞，诱导细胞的染色体和这段DNA发生“同源重组”。这样一来，外来的DNA就可以准确地整合进细胞的染色体内，代替原来的那段基因。
假设科学家在合成“同源”DNA时做点手脚，改变某个关键的顺序，被修改后DNA仍然可以和细胞发生“同源重组”，但整合进细胞中的外源DNA却是坏的，无法正常工作。这样一来，这个基因就被人为地“敲除”(Knockout)了。经过大量的试验，卡佩基证明这个方法是可行的，人工引入的DNA片断确实可以和细胞原有的染色体发生“同源重组”。
几乎与此同时，美国北卡罗莱纳大学的奥利弗·史密斯(Oliver Smithies)博士也在进行类似的实验。他发现，哺乳动物细胞中的任何一段基因都有可能发生“同源重组”，即使这段基因处于休眠状态也是如此。
干细胞登场
西医最遭人诟病的一条就是缺乏整体观。可是，事实上，现代生物学并不缺乏整体观，科学家不是傻子，他们当然明白个体不等于整体的道理，只是根据目前的现状，要想进行可控制的整体研究，还有很多困难需要克服。
比如，虽然卡佩基和史密斯两人找到了“定点改变任意基因”(英文叫Gene Targeting，基因靶向或基因打靶)的方法，但是他俩只能做到改变单个细胞内的基因。要想研究某个基因对于整个生命体的作用，就必须把该个体所有细胞中存在的该基因全部“敲除”掉，这可就难了。
一般人所能想到的办法都是从受精卵开始，只有这样才能让整个动物的所有细胞都改变。可是， “同源重组”实验的效率很低，做一次这样的实验可能需要成千上万个受精卵，这是一项几乎不可能完成的任务，所以当时科学界都认为这个方法在哺乳动物身上是行不通的。
天无绝人之路。正像前文所说的那样，一旦生物学家需要找到某样工具，都会习惯性地把目光转向生命本身，这一次他们又找对了。
同样在上世纪80年代初期，英国卡迪夫大学(cardiffUniversity)的马丁·埃文斯(Martin Evans)博士偶然发现，小鼠受精卵发育到3.5天的时候，会形成一个名叫“囊胚”(Blastocyst，也有人翻译成“胚泡”)的小细胞团，其外层是一圈由扁平细胞组成的“滋养层”，保护着囊胚内的一小团特殊的细胞——“内细胞团”(Inner Cell Mass)。这几十个细胞都是未分化的干细胞，每个细胞都能发育成几乎所有的组织和器官，所以科学家们把这些细胞叫做“胚胎干细胞”(EmbryonicStem Cells)。
埃文斯并不是第一个发现这群细胞的人，但他却是世界上第一个在实验室条件下成功地繁殖胚胎干细胞的人。具体来说，他发现，只要模仿“囊胚”中的微环境，在培养皿底部铺上一层不会分裂的细胞做为“滋养层”，就能让培养皿中的干细胞无限地繁殖下去，同时又完整地保留干细胞的“全能”特性。
想象一下，埃文斯博士发明的这项技术如果和卡佩基、史密斯博士发明的“基因靶向”技术结合起来会是什么结果?
简单地说，埃文斯为“基因靶向”技术提供了足够多的靶细胞。从此，卡佩基和史密斯博士再也不必担心“同源重组”的效率问题了，反正细胞有的是。如果每100万个细胞才能发生一次，那就用100万个干细胞好了，他们只需要成功一次就足够了。
成功后，他们只需把这个细胞进行繁殖，然后重新植入小鼠的囊胚中，再把囊胚植入一只小鼠的子宫里，就能生出一批带有一部分这种特殊细胞的成年小鼠来。如果被改变的那个干细胞正巧变成了生殖细胞，就说明这只小鼠的所有精子(或卵子)都被改变了。接下来只要再进行几次选择性的交配，就能生出一批从头到脚所有细胞都被改变了的小鼠。
小鼠基因库
1989年，卡佩基和史密斯发表论文，报告了世界上第一只依靠“基因敲除”法得到的小鼠。从此，哺乳动物遗传学研究发生了质的飞跃。
比如，你想研究一下A基因是如何致癌的吗?只要把A基因“敲除”掉，然后观察没有该基因的小鼠体内发生了哪些变化，哪些分子的水平升高了，哪些细胞受到了影响，容易患上哪些癌症……就行了。
这个方法让科学家们第一次能够在整体的水平上研究基因的功能。
自那时开始，全世界的实验室一共培养了超过11000种“基因敲除小鼠”(Knockout Mice)，这个数字大约相当于哺乳动物整个基因数量的一半。从此以后，如果科学家想研究一下小鼠的某个基因的功能，只要调出这个品系的小鼠，和正常小鼠比较一下就可以了。
目前科学家们正在致力于敲除剩下的一半基因，然后做成一个小鼠基因库，把哺乳动物所有的基因都包括进来。到那时，任何一个基因都可以很方便地进行研究了。
小鼠和人的亲缘很近，很多疾病的病理都是相似的，因此这些“基因敲除小鼠”可以做为人类疾病的“模型动物”，通过研究它们的发病机理，找出治疗的方法。目前，全世界的科学家已经建立了超过500个人类疾病的小鼠模型，从心血管疾病到癌症，应有尽有。有了这些模型，医生们就可以方便地研究这些疾病的病因和治疗方法。
因为“基因敲除法”具有如此强大的功能，诺贝尔委员会终于把2007年的医学或生理学奖授予了卡佩基、史密斯和埃文斯三人。这是21世纪该奖第三次授予一项工具性的研究。2003年是核磁共振，2006年是ENA干扰。和“基因敲除”类似，RNA干扰也能做为研究基因功能的绝佳工具。
只要科学家手里有了强大的研究工具，我们就有理由相信，许多困扰人类多年的顽疾将在不远的将来得到彻底的根治。
这项研究目前最大的困难在于人们对胚胎干细胞的怀疑态度，这种态度大多出自宗教人士对干细胞伦理的质疑。比如，布什政府就颁布法令，禁止用国家经费资助胚胎干细胞研究。今年的诺贝尔奖给了美国政府当头一棒。
做为复杂的高等哺乳动物，人类的疾病本来就不容易研究。如果再人为地添加一些障碍，那就更是难上加难了。其实，科学研究并不神秘，只要具备一些基本的科学知识，很多看似高深的研究很容易被普通人所理解。
绝大多数科学家也都不是一心想要制造怪物的怪人，科研的最终目的是造福人类，让普通人葱中受益。