论文部分内容阅读
百草枯(PQ)化学名1,1’-二甲基-4,4’-联吡啶二氯化物，属有机杂环类触杀、灭生型高毒性除草剂，PQ对人毒性较强，口服致死量20mg/kg，其死亡率25%～80%，无特效解毒剂。本文就近年来PQ中毒肺损伤的中西医结合治疗进展综述如下。
PQ中毒的肺损伤机制
临床上常见的中毒途径为口服，口服吸收率5%～15%，0.5～4小时达血浆峰浓度。PQ在体内分布迅速而且广泛，能被肺泡主动摄取，PQ聚集在肺组织后，经NADPH辅助的单电子还原为自由基，再经过脂质过氧化等一系列链锁反应，生成更多的自由基。大量的氧自由基可引发细胞膜的脂质过氧化，使细胞膜受损，通透性增高，钙通道开放，细胞外Ca2+顺浓度梯度大量内流，最终形成磷酸盐沉积于线粒体，使线粒体结构及功能破坏，导致胞内钙稳态失衡。氧自由基和细胞内的Ca2+超载可激活中性粒细胞和巨噬细胞，导致大量细胞因子、前炎性递质、趋化因子等多种生物活性因子的合成和释放，促使炎症及其肺纤维化的发生。
中西医结合治疗进展
PQ中毒，强调早期、综合、规律、全程治疗，只有这样才能有效降低死亡率。
促进PQ排泄：⑴清除尚未被吸收的毒物：经口摄入，PQ主要在小肠吸收，故入院后尽早洗胃、吸附及导泻非常重要。洗胃液最好用肥皂水或2%碳酸氢钠等碱性溶液，洗胃后立即给予蒙脱石散18g，20%甘露醇250ml及25%硫酸镁40ml混合后口服以吸附、导泻。中药生大黄浸泡液既能导泻，又有抗氧化及抑制炎症反应作用，有一定临床效果。⑵清除血液中的毒物：1强制性利尿：在充分补液的基础上，早期强制性利尿在理论上是有效的。2血液净化：目前临床上广泛应用的血液净化疗法有血液灌流(HP)、血液透析(HD)及持续静脉滤过(CVVH)。HP的最佳时机应在中毒后6～12小时内进行。
抗脂质过氧化：PQ中毒导致机体产生大量氧自由基，引起细胞膜脂质过氧化，从而造成细胞组织损伤。维生素C和E、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、依达拉奉等为公认的抗氧化剂。
减少炎性细胞浸润和促进炎症缓解：PQ中毒所致的肺纤维化可能与免疫介导的损伤有关，免疫抑制剂可以对抗非特异性炎症，从而抑制肺损伤和肺纤维化。研究发现环磷酰胺和甲泼尼龙冲击疗法能抑制炎症，减少粒细胞和巨噬细胞诱导的活性氧簇生成，可能有效抑制呼吸衰竭和降低中重度PQ中毒病人死亡率。
促进肺泡表面活性物质合成：马玉腾等研究发现，氨溴索能明显增加SP-A的合成和分泌，降低肺泡表面张力的作用，促进肺泡气-液界面的表面活性膜的形成，减轻PQ中毒所致的急性肺损伤。
抑制肺纤维化：佟飞等观察PQ中毒大鼠发现，肺纤维化与MMPs/TIMP比例的失衡有关，MMP抑制剂可能是治疗PQ中毒的新途径之一。
其他疗法：1抗胆碱类药物的应用：有研究发现山莨菪碱可明显抑制MDA含量和酸性磷酸酶(ACP)、β-葡萄糖醛酸甘酶(β-G)活性的升高，减轻PQ引起的肺损伤。盐酸戊乙奎醚作为新型抗胆碱药，对PQ中毒急性肺损伤的保护作用有望成为新的治疗研究方向。2乙酰水杨酸的应用：Dinis-Oliveira等通过Wistar鼠中毒模型，水杨酸钠(NaSAL)能有效抑制肺组织NF-kB等前炎症因子，清除氧自由基，抑制髓过氧化物酶和血小板的聚集，从而有效减轻肺组织的损伤，防止肺组织细胞的凋亡。3乌司他丁的应用：大剂量乌司他丁可以使肺部炎症反应明显减轻，肺纤维化得到有效抑制，且TNF、弹性蛋白酶、SOD、MDA、MMP-9均有明显改善。4中医中药的应用：百草枯作为一种外邪，在中毒初期患者大多数表现为肺失宣降，津液输布失司，治疗以清热化痰为主。中期，采用化痰祛瘀相结合。后期，表现为肺脾肾三脏之虚，治疗注重补益肺脾肾三脏。
血必净注射液的应用：李晓岚等发现血必净注射液可以减少血小板的黏附和聚集，抑制纤维母细胞合成胶原，降低毛细血管的通透性，减少炎性渗出，促进炎症吸收。早期血必净联合HP治疗急性PQ中毒可以更加有效保护PQ对重要脏器的损害，降低PQ中毒的病死率。
阿魏酸钠(SF)的应用：SF是当归、川芎提取物阿魏酸的钠盐，可以降低血浆及肺组织ET水平，拮抗内皮素引起的血管收缩，并能增加NO合成，降低肺动脉压，扩张气道。
姜黄素的应用：姜黄提取物即姜黄素，Venkatesan N等研究发现，姜黄素可以降低PQ大鼠的死亡率，减轻中毒后肺纤维化。
黄芩苷的应用：黄芩苷是传统中药黄芩的主要成分之一，可以抑制TNF-α活性，减轻肺组织的炎性损伤。
葛根素能显著提高大鼠体内SOD水平，有效对抗PQ染毒后MDA含量的增加，从而具有抗氧化、抑制自由基引发的组织细胞损伤，防治肺纤维化的作用。丹参及川芎嗪注射液能活血化瘀，改善微循环，清除自由基，对PQ中毒亦有一定的治疗作用。
活性氧的产生是PQ引起的多脏器损伤的主要机制，肺是PQ的主要靶器官，其中Ⅱ型肺泡上皮细胞通过聚胺途径对PQ的主动摄取是关键环节，中性粒细胞及巨噬细胞活化，大量炎性因子分泌，血管内皮损伤，出现肺泡炎、肺出血、肺水肿及肺纤维化，导致呼吸功能衰竭是PQ中毒患者死亡的主要原因。因此，减少肺对PQ的摄取，加速PQ的排泄和灭活是当前迫切需要研究的课题。鉴于目前无特效治疗方法，因此，PQ中毒应强调早期、综合、规律、全程治疗，更有待于新的特性药物的研究开发。
参考文献
1Shimada H,Hirai K,Simamura E,et al.Paraquat toxicity induced by voltage-dependent anion channel 1 acts as an NADH-dependent oxidoreductase［J］.J Biol Chem,2009,284(42):28642-28649. 2田英平,邱泽武.百草枯中毒的救治［J］.中国实用内科杂志,2007,27(15):1166-1169.
3Yoshida T,Tanaka M,Sotomatsu A,et al.Effect of methyl-prednisolone-pulse therapy on superoxide production of neu-trophils［J］.Neurol Res,1999,21:509-512.
4Ma YT,Tian YP,Su JL,et al.Influence of ambroxol on paraquat-induced lung tissue injury and change of pul-monary surfactant-associated protein A in the experimental rats［J］.Zhong hua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi,2006,24:348-351.
5佟飞,田英平,石汉文,等.急性百草枯中毒大鼠肺组织中基质金属蛋白酶及其组织抑制剂表达变化的研究［J］.中国急救医学,2006,26(1):41-43.
6Dinis-Oliveira RJ,Sousa C,Remiao F,et al.Sodium salicylate prevents paraquat-induced apoptosis in the rat lung［J］.Free Radic Biol Med,2007,43(1):48-61.
7Dinis-Oliveira RJ,Sousa C,Remiao F,et al.Full survivalof paraquat-exposed rats after treatment with sodium salicylate［J］.Free Radic Biol Med,2007,42(7):1017-1028.
8Dinis-Oliveira RJ,Pinho PG,Ferreira AC,et al.Reactivity of paraquat with sodium salicylate:formation of stable complexes［J］.Toxicology,2008,249(1):130-139.
9李晓岚,高景利,王爱田.早期血必净联合血液灌流治疗急性百草枯中毒的疗效观察［J］.中国急救医学,2008,28(5):745-747.
10Venkatesan N,et al.Pulmonary protective effects of curcumin against paraquat toxicity［J］.Life-Sciences,2000,66(2):21.
11刘建辉,马玉腾,石汉文,等.百草枯中毒大鼠急性肺损伤时黄芩苷对肺组织中血红素氧合酶-1表达的影响［J］.中华劳动卫生职业病杂志,2006,24(6):337-339.
PQ中毒的肺损伤机制
临床上常见的中毒途径为口服，口服吸收率5%～15%，0.5～4小时达血浆峰浓度。PQ在体内分布迅速而且广泛，能被肺泡主动摄取，PQ聚集在肺组织后，经NADPH辅助的单电子还原为自由基，再经过脂质过氧化等一系列链锁反应，生成更多的自由基。大量的氧自由基可引发细胞膜的脂质过氧化，使细胞膜受损，通透性增高，钙通道开放，细胞外Ca2+顺浓度梯度大量内流，最终形成磷酸盐沉积于线粒体，使线粒体结构及功能破坏，导致胞内钙稳态失衡。氧自由基和细胞内的Ca2+超载可激活中性粒细胞和巨噬细胞，导致大量细胞因子、前炎性递质、趋化因子等多种生物活性因子的合成和释放，促使炎症及其肺纤维化的发生。
中西医结合治疗进展
PQ中毒，强调早期、综合、规律、全程治疗，只有这样才能有效降低死亡率。
促进PQ排泄：⑴清除尚未被吸收的毒物：经口摄入，PQ主要在小肠吸收，故入院后尽早洗胃、吸附及导泻非常重要。洗胃液最好用肥皂水或2%碳酸氢钠等碱性溶液，洗胃后立即给予蒙脱石散18g，20%甘露醇250ml及25%硫酸镁40ml混合后口服以吸附、导泻。中药生大黄浸泡液既能导泻，又有抗氧化及抑制炎症反应作用，有一定临床效果。⑵清除血液中的毒物：1强制性利尿：在充分补液的基础上，早期强制性利尿在理论上是有效的。2血液净化：目前临床上广泛应用的血液净化疗法有血液灌流(HP)、血液透析(HD)及持续静脉滤过(CVVH)。HP的最佳时机应在中毒后6～12小时内进行。
抗脂质过氧化：PQ中毒导致机体产生大量氧自由基，引起细胞膜脂质过氧化，从而造成细胞组织损伤。维生素C和E、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、依达拉奉等为公认的抗氧化剂。
减少炎性细胞浸润和促进炎症缓解：PQ中毒所致的肺纤维化可能与免疫介导的损伤有关，免疫抑制剂可以对抗非特异性炎症，从而抑制肺损伤和肺纤维化。研究发现环磷酰胺和甲泼尼龙冲击疗法能抑制炎症，减少粒细胞和巨噬细胞诱导的活性氧簇生成，可能有效抑制呼吸衰竭和降低中重度PQ中毒病人死亡率。
促进肺泡表面活性物质合成：马玉腾等研究发现，氨溴索能明显增加SP-A的合成和分泌，降低肺泡表面张力的作用，促进肺泡气-液界面的表面活性膜的形成，减轻PQ中毒所致的急性肺损伤。
抑制肺纤维化：佟飞等观察PQ中毒大鼠发现，肺纤维化与MMPs/TIMP比例的失衡有关，MMP抑制剂可能是治疗PQ中毒的新途径之一。
其他疗法：1抗胆碱类药物的应用：有研究发现山莨菪碱可明显抑制MDA含量和酸性磷酸酶(ACP)、β-葡萄糖醛酸甘酶(β-G)活性的升高，减轻PQ引起的肺损伤。盐酸戊乙奎醚作为新型抗胆碱药，对PQ中毒急性肺损伤的保护作用有望成为新的治疗研究方向。2乙酰水杨酸的应用：Dinis-Oliveira等通过Wistar鼠中毒模型，水杨酸钠(NaSAL)能有效抑制肺组织NF-kB等前炎症因子，清除氧自由基，抑制髓过氧化物酶和血小板的聚集，从而有效减轻肺组织的损伤，防止肺组织细胞的凋亡。3乌司他丁的应用：大剂量乌司他丁可以使肺部炎症反应明显减轻，肺纤维化得到有效抑制，且TNF、弹性蛋白酶、SOD、MDA、MMP-9均有明显改善。4中医中药的应用：百草枯作为一种外邪，在中毒初期患者大多数表现为肺失宣降，津液输布失司，治疗以清热化痰为主。中期，采用化痰祛瘀相结合。后期，表现为肺脾肾三脏之虚，治疗注重补益肺脾肾三脏。
血必净注射液的应用：李晓岚等发现血必净注射液可以减少血小板的黏附和聚集，抑制纤维母细胞合成胶原，降低毛细血管的通透性，减少炎性渗出，促进炎症吸收。早期血必净联合HP治疗急性PQ中毒可以更加有效保护PQ对重要脏器的损害，降低PQ中毒的病死率。
阿魏酸钠(SF)的应用：SF是当归、川芎提取物阿魏酸的钠盐，可以降低血浆及肺组织ET水平，拮抗内皮素引起的血管收缩，并能增加NO合成，降低肺动脉压，扩张气道。
姜黄素的应用：姜黄提取物即姜黄素，Venkatesan N等研究发现，姜黄素可以降低PQ大鼠的死亡率，减轻中毒后肺纤维化。
黄芩苷的应用：黄芩苷是传统中药黄芩的主要成分之一，可以抑制TNF-α活性，减轻肺组织的炎性损伤。
葛根素能显著提高大鼠体内SOD水平，有效对抗PQ染毒后MDA含量的增加，从而具有抗氧化、抑制自由基引发的组织细胞损伤，防治肺纤维化的作用。丹参及川芎嗪注射液能活血化瘀，改善微循环，清除自由基，对PQ中毒亦有一定的治疗作用。
活性氧的产生是PQ引起的多脏器损伤的主要机制，肺是PQ的主要靶器官，其中Ⅱ型肺泡上皮细胞通过聚胺途径对PQ的主动摄取是关键环节，中性粒细胞及巨噬细胞活化，大量炎性因子分泌，血管内皮损伤，出现肺泡炎、肺出血、肺水肿及肺纤维化，导致呼吸功能衰竭是PQ中毒患者死亡的主要原因。因此，减少肺对PQ的摄取，加速PQ的排泄和灭活是当前迫切需要研究的课题。鉴于目前无特效治疗方法，因此，PQ中毒应强调早期、综合、规律、全程治疗，更有待于新的特性药物的研究开发。
参考文献
1Shimada H,Hirai K,Simamura E,et al.Paraquat toxicity induced by voltage-dependent anion channel 1 acts as an NADH-dependent oxidoreductase［J］.J Biol Chem,2009,284(42):28642-28649. 2田英平,邱泽武.百草枯中毒的救治［J］.中国实用内科杂志,2007,27(15):1166-1169.
3Yoshida T,Tanaka M,Sotomatsu A,et al.Effect of methyl-prednisolone-pulse therapy on superoxide production of neu-trophils［J］.Neurol Res,1999,21:509-512.
4Ma YT,Tian YP,Su JL,et al.Influence of ambroxol on paraquat-induced lung tissue injury and change of pul-monary surfactant-associated protein A in the experimental rats［J］.Zhong hua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi,2006,24:348-351.
5佟飞,田英平,石汉文,等.急性百草枯中毒大鼠肺组织中基质金属蛋白酶及其组织抑制剂表达变化的研究［J］.中国急救医学,2006,26(1):41-43.
6Dinis-Oliveira RJ,Sousa C,Remiao F,et al.Sodium salicylate prevents paraquat-induced apoptosis in the rat lung［J］.Free Radic Biol Med,2007,43(1):48-61.
7Dinis-Oliveira RJ,Sousa C,Remiao F,et al.Full survivalof paraquat-exposed rats after treatment with sodium salicylate［J］.Free Radic Biol Med,2007,42(7):1017-1028.
8Dinis-Oliveira RJ,Pinho PG,Ferreira AC,et al.Reactivity of paraquat with sodium salicylate:formation of stable complexes［J］.Toxicology,2008,249(1):130-139.
9李晓岚,高景利,王爱田.早期血必净联合血液灌流治疗急性百草枯中毒的疗效观察［J］.中国急救医学,2008,28(5):745-747.
10Venkatesan N,et al.Pulmonary protective effects of curcumin against paraquat toxicity［J］.Life-Sciences,2000,66(2):21.
11刘建辉,马玉腾,石汉文,等.百草枯中毒大鼠急性肺损伤时黄芩苷对肺组织中血红素氧合酶-1表达的影响［J］.中华劳动卫生职业病杂志,2006,24(6):337-339.